他汀类药物在糖尿病黄斑水肿治疗中的潜力：一项系统评价与荟萃分析

《International Journal of Retina and Vitreous》：Are statins a promising therapeutic strategy for macular edema? Insights from a systematic review and meta-analysis

本研究针对糖尿病黄斑水肿(DME)治疗中抗VEGF药物不完全应答和不良反应等局限性，系统评价了他汀类药物的疗效与安全性。通过对10项研究的荟萃分析发现，他汀类药物能显著减少硬性渗出物(RR=4.42, p=0.03)，降低视网膜厚度，并使糖尿病视网膜病变进展风险减少58%。尤其在合并血脂异常的患者中表现出更显著的解剖学改善，且安全性良好。该研究为DME的辅助治疗提供了新的循证依据。

　　

糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病患者视力丧失的主要原因之一，其特征是黄斑区液体积聚导致视网膜增厚。目前标准治疗方法包括抗血管内皮生长因子(抗VEGF)药物、皮质类固醇和激光光凝术，但这些方法存在局限性，如约40%患者对抗VEGF药物不完全应答，频繁注射可能增加眼内炎、视网膜脱离等风险，而皮质类固醇治疗则与白内障形成和眼压升高等不良反应相关。

在此背景下，他汀类药物(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂)因其降脂作用和多重效应而受到关注。除了降低胆固醇外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化和内皮稳定等作用，能抑制促炎细胞因子表达，减少微胶质细胞活化，并通过增加内皮一氧化氮合酶活性来改善内皮功能，修复血-视网膜屏障完整性。然而，关于他汀类药物在DME治疗中的临床证据仍存在争议，需要系统评价来明确其疗效和安全性。

为回答这一问题，研究人员在PROSPERO(CRD420251082672)注册并开展了一项系统评价与荟萃分析，遵循PRISMA指南，检索了截至2025年5月的多个数据库文献。研究纳入了评估他汀类药物在DME患者中疗效和安全性的随机对照试验和观察性研究，主要结局指标包括硬性渗出物减少、视网膜厚度变化、视力改善、糖尿病视网膜病变进展和安全性。

研究团队采用系统的方法进行文献筛选和质量评估。两名独立评审员使用ROB 2.0工具评估随机对照试验的偏倚风险，使用ROBINS-I工具评估非随机研究的偏倚风险。数据提取包括研究特征、人群特征、干预细节和结局指标等关键信息。统计分析使用Review Manager 5.4.1软件，对二分类数据采用Mantel-Haenszel统计法和随机效应模型进行分析。

研究筛选过程通过PRISMA流程图展示，最初识别出956条记录，去除重复后筛选878条记录，最终纳入10项研究进行系统评价。这些研究包括6项随机对照试验、2项队列研究和1个病例系列，涉及阿托伐他汀和辛伐他汀等药物，样本量从18到1,441名参与者不等。

方法学质量评估显示，纳入研究的偏倚风险较低。随机对照试验在随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择等方面均呈现低偏倚风险。非随机研究在混杂、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和报告结果选择等方面的偏倚风险也处于可接受水平。

疗效分析

他汀类药物对DME显示出有临床意义的益处。阿托伐他汀干预使硬性渗出物减少66.6%，显著优于对照组的13.3%减少率。结构改善也很明显，最大视网膜厚度从基线的360.03±30.94μm显著降至284.6±48.3μm(p<0.001)。辛伐他汀表现出防止视力丧失的保护作用，他汀组无患者视力恶化，而安慰剂组有28%患者视力恶化(p=0.009)。

定量数据显示，他汀类药物在改善黄斑水肿硬性渗出物减少方面具有显著效果。三项研究的荟萃分析显示，汇总风险比(RR)为4.42(95%CI 1.12-17.48)，表明接受他汀类药物治疗的患者硬性渗出物减少的可能性显著高于对照组，总体效应具有统计学意义(p=0.03)。

他汀类药物的治疗反应显示出对血脂水平的依赖性。血脂升高的患者效果更好，LDL降低与临床改善之间存在显著相关性(p<0.001)。相比之下，血脂正常患者治疗后改善最小，治疗组和对照组在视力(p=0.14)和黄斑水肿消退(p=0.62)方面均无显著差异。

糖尿病视网膜病变进展

他汀类药物对糖尿病视网膜病变进展至少2个等级的影响分析显示，汇总比值比(OR)为0.28(95%CI 0.14-0.58)，表明他汀类药物使用可显著降低糖尿病视网膜病变进展的几率。随机效应模型得到更宽的置信区间(OR=0.31[0.05,1.90])，反映了研究间的变异性。总体异质性较低(I²=6.2%, p=0.3442)，表明研究结果一致。

视力改善

他汀类药物治疗对视力(对数MAR或Snellen等效值)的影响分析显示，使用随机效应模型的汇总标准化均值差(SMD)为-0.07(95%CI -0.76至0.63)，表明他汀类药物治疗对视力改善较小且无统计学意义。各项研究结果不一，Gupta等人报告略有获益(SMD=-0.45[-1.17,0.28])，而Narang等人和Bhatti&Narang发现差异可忽略不计(SMD=0.07)。异质性较低(I²=0%, T²=0, p=0.4869)，表明研究间一致性良好。

激光治疗需求减少

他汀类药物治疗对糖尿病黄斑水肿患者激光治疗需求减少的影响分析显示，随机效应模型下的汇总比值比(OR)为0.68(95%CI 0.61-0.76)，表明他汀类药物治疗患者需要激光治疗的几率降低32%。两项试验均显示统计学显著结果，FIELD研究的OR为0.67(0.58-0.77)，ACCORD-EYE研究的OR为0.70(0.58-0.83)。异质性可忽略不计(I²=0%, T²=0, p=0.7191)，支持研究间的一致性。

安全性分析

他汀类药物干预在黄斑水肿中显示出良好的安全性，报告的全身或眼部不良事件极少。强化治疗组仅2.5%患者出现肌肉疼痛，无横纹肌溶解病例或临床显著肌酸激酶升高记录。肝功能在整个治疗期间保持稳定，血脂正常患者接受阿托伐他汀干预后肝酶无显著变化(ALT基线28.4±6.2 IU/L vs.治疗后26.8±5.9 IU/L, p=0.34)。

眼部安全性分析显示，他汀类药物干预与黄斑水肿患者的视力威胁并发症无关。接受阿托伐他汀干预的血脂异常患者无眼部并发症病例(发生率为0%)，而对照组有3名患者(20%)发生中心凹下脂质迁移(p=0.04)。辛伐他汀治疗组无视力丧失或眼部不良事件发生(0/25患者)，而28%患者(7/25)视力恶化(p=0.009)。接受阿托伐他汀和激光光凝联合治疗的患者未发现额外不良影响(联合组并发症发生率为0%)。

长期结果与预防

他汀类药物治疗对视网膜病变进展的影响不一。辛伐他汀干预显著降低视网膜病变进展的几率(OR=0.12, p=0.009)。DME进展率在他汀类药物使用者(23%)和非使用者(18%)之间无统计学差异(p=0.506)，但他汀类药物显著降低DME发生率(23% vs. 48%, p=0.008)。

血脂谱调整似乎能有效预防和治疗黄斑水肿。LDL/HDL胆固醇比值影响临床显著黄斑水肿(CSME)的发展，最高五分位数组的风险增加3.84倍。与他汀类药物治疗相比，强化他汀治疗13.3年间需要视网膜光凝的需求减少55%(RR=0.45; CI[0.23-0.86], p=0.02)。结构改善长期维持，他汀干预治疗后平均最大视网膜厚度(MRT)从360.03±30.94μm降至284.6±48.3μm(p<0.001)。他汀类药物使用与DME风险降低相关(OR=0.33; 95%CI[0.12-0.91]; p=0.032)，尤其在甘油三酯升高的亚组中。

血脂谱对治疗结果的影响

他汀类药物的疗效因基线血脂水平而异，血脂异常患者比血脂正常个体表现出更好的结果。在血脂异常患者中，阿托伐他汀治疗使硬性渗出物改善的几率比对照组显著增加12.5倍(OR=12.5; p=0.007)。相比之下，血脂水平正常的患者视力无显著变化(p=0.14)。LDL和总胆固醇水平升高与黄斑水肿严重程度显著相关。渗出性DME患者的LDL水平显著较高(+26.22 mg/dL, p=0.026)。总胆固醇与HDL胆固醇比值预测临床显著黄斑水肿风险，最高五分位数组的比值为3.84(95%CI 1.30-11.38, p=0.03)。辛伐他汀干预显著降低LDL胆固醇水平(p<0.001)，导致CSME进展。然而，在血脂正常患者中，黄斑水肿消退(p=0.62)或硬性渗出物清除(p=0.39)的结果无统计学显著差异。

发表偏倚评估漏斗图显示，大多数数据点集中在中心的白包区域内，表明研究结果具有同质性。一些研究落在漏斗区域外的浅色区域，特别是中间垂直轴的左侧，表明存在一定的不对称性。这种不对称性可能表明存在小研究效应或轻微的发表偏倚，可能是由于选择性发表具有阳性结果的研究或未充分报告具有无效或阴性结果的研究所致。然而，总体对称分布和漏斗主要部分的高密度点表明任何偏倚都是有限的，不足以严重削弱荟萃分析的结果。

本研究评估了他汀类药物在糖尿病黄斑水肿(DME)管理中的疗效和安全性。他汀类药物显示出一致的解剖学益处，特别是在减少DME患者的硬性渗出物和视网膜厚度方面。这些改善具有统计学意义(p=0.03)，凸显了他汀类药物的潜在治疗作用。

患者对他汀类药物治疗的反应因基线血脂谱而异。与血脂正常个体相比，血脂异常患者硬性渗出物消退和视网膜形态学改善更一致。这种模式表明，他汀类药物在DME中的有益作用可能与其降脂特性机制相关，而不仅仅是多重抗炎作用。接受阿托伐他汀治疗的血脂异常患者硬性渗出物改善的几率比对照组增加12.5倍。同样，渗出性DME患者的LDL水平显著较高，且与更严重的黄斑水肿相关(p=0.026)，进一步强化了这种关系。

他汀类药物还对DME的发生和视网膜病变进展显示出预防作用。他汀类药物使用者中DME发生率显著降低(p=0.008)。他汀类药物使用者也需要更少的光凝治疗(p=0.02)，表明其具有保护性血管效应，可能通过抗炎和内皮稳定作用实现。这些发现表明，他汀类药物可能 beyond 其对已确立黄斑水肿的治疗作用外，还提供预防性益处，可能通过调节脂质相关炎症通路和血管完整性实现。

尽管有这些有希望的结果，视力结果对他汀类药物治疗的反应不一致。辛伐他汀显示出防止视力恶化的保护作用(0% vs. 28%视力恶化, p=0.009)。然而，其他研究发现视力益处有限，尤其是在血脂正常患者中。这种差异反映了DME复杂的病理生理学，其中视觉功能取决于硬性渗出物清除以外的因素，包括光感受器完整性、黄斑灌注和神经组织保存。干预时机也可能至关重要，早期治疗可能在不可逆神经损伤发生前提供更大的视力保护。

跨研究观察到的他汀类药物良好的安全性特征支持其可能融入DME管理方案。极少的全身不良反应和无视力威胁并发症表明，他汀类药物可能为当前DME治疗提供耐受性良好的辅助治疗。然而，安全性监测方法各异，并非所有研究都明确追踪不良事件，表明可能存在漏报。

该研究具有几个增强其发现可靠性和临床相关性的优势。它整合了结构和功能结果，允许全面评估他汀类药物在疾病表现的多个维度上的影响。他汀类药物组无中心凹下脂质迁移表明其具有保护性结构作用，尽管由于研究设计限制，此类结果应谨慎解释。

该分析还包括来自不同地理环境的研究，包括美国、印度、韩国、丹麦、土耳其和中国，增强了这些发现在不同医疗环境和患者人群中的普适性。然而，该评价包括不同设计的研究，包括病例系列和回顾性队列。这些非随机设计引入潜在偏倚，限制因果推断，并降低整体证据强度。因此，应谨慎解释研究结果，并通过未来的随机对照试验进行验证。

该系统性评价有几个局限性，在解释其发现时应予以考虑。荟萃分析显示研究间存在显著异质性(I²=69%)，这可归因于他汀类药物类型、剂量和治疗持续时间的差异，以及患者人群的差异，特别是血脂异常和血脂正常个体之间。许多研究样本量较小，限制了分析的统计效力，并可能增加随机误差的可能性。此外，结果评估方法在各研究间各不相同，OCT参数和ETDRS分级量表的差异可能影响结果的可比性。黄斑水肿和硬性渗出物测量方式等结果定义的不一致可能导致了观察到的发现变异性。此外，随机对照试验、队列研究和病例系列的混合纳入引入了潜在偏倚，如混杂和选择偏倚，限制了得出确切因果结论的能力。需要更大、更同质的试验，采用标准化结果测量和更可靠的样本量，来确认他汀类药物在黄斑水肿治疗中的疗效。

基于本系统性评价的发现，他汀类药物在糖尿病黄斑水肿(DME)及其相关并发症的治疗中显示出有希望的结果。然而，关于哪种他汀类药物和剂量对不同患者人群最有效，可以提出具体建议。阿托伐他汀在几项研究中 consistently 显示出疗效，特别是在改善硬性渗出物和减少中心凹下脂质迁移方面。辛伐他汀也显示出有希望的效果，尤其是在降低血脂水平和延缓糖尿病视网膜病变进展方面。10-20毫克/天的阿托伐他汀剂量范围在减少硬性渗出物和黄斑水肿方面似乎有效，20毫克/天的辛伐他汀剂量已显示可改善血脂谱并延缓视网膜病变进展，且无重大不良事件。他汀类药物，尤其是阿托伐他汀和辛伐他汀，应考虑用于血脂水平升高的DME患者，因为这些患者可能从他汀类药物的降脂作用中获益最大。与激光治疗或抗VEGF等其他干预措施相结合时，他汀类药物治疗可能会改善结果。对于血脂正常的患者，他汀类药物的益处不太明确。因此，他汀类药物应谨慎用于无血脂异常的患者，其潜在益处应权衡可能的副作用。

虽然他汀类药物在管理糖尿病黄斑水肿(DME)方面显示出潜力，但有几个领域需要进一步探索以优化其使用。未来的试验应侧重于早期DME患者，以评估他汀类药物是否能预防疾病进展，并与抗VEGF疗法、激光光凝或皮质类固醇联合使用可能提供协同益处。未来研究应检查较低他汀类药物剂量是否与较高剂量同样有效，同时降低不良事件风险。需要长期研究评估他汀类药物在DME治疗中的安全性和持续疗效。他汀类药物具有降脂以外的多重效应，包括抗炎和内皮稳定作用，应研究这些机制以了解他汀类药物如何影响视网膜健康，尤其是在血脂正常患者中。全球多中心试验将有助于评估他汀类药物在DME中的疗效是否在全球范围内一致，以及患者特征是否影响治疗结果。

该研究证明了他汀类药物在减少DME患者硬性渗出物和改善视网膜形态学方面的作用。基于血脂状态的不同反应表明，他汀类药物的治疗作用机制上与降脂活性相关，而非多重抗炎活性。此外，血脂升高与黄斑水肿严重程度之间的关联强调了他汀类药物在解决黄斑水肿潜在病理学中的治疗作用。他汀类药物还对DME的发展和糖尿病视网膜病变的恶化显示出预防益处。此外，极少并发症和全身副作用表明，他汀类药物可能具有辅助治疗益处，耐受性好，并与治疗选择互补，特别是对于需要长期治疗的糖尿病患者。然而，视力结果对他汀类药物治疗的反应存在异质性，证明了DME的多方面性质，其中视觉功能取决于硬性渗出物消退以外的因素，包括光感受器完整性、黄斑灌注和神经组织保存。适当的干预时机对于不可逆神经损伤发生前的卓越视力保护至关重要。此外，根据血脂参数对患者进行他汀类药物治疗分层可能有助于优化结果。