综述：通过调节P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白1和乳腺癌耐药蛋白逆转癌症多药耐药：萜类化合物癌症治疗进展

《Hormones & Cancer》：Re-sensitization of cancer multidrug resistance through P-gp, MRP1 and BCRP modulation: advances in terpenoids based cancer therapy

本综述系统阐述了植物源萜类化合物通过调控ABC转运蛋白（包括P-gp、MRP1和BCRP）逆转肿瘤多药耐药（MDR）的最新进展。文章详细解析了单萜、倍半萜、二萜和三萜类化合物在乳腺癌、肺癌、白血病等多种癌症模型中重新敏化耐药细胞的分子机制（如抑制NF-κB信号通路、下调MDR1基因表达），为开发低毒性天然来源MDR逆转剂提供了重要理论依据。

　　

癌症多药耐药机制与萜类化合物的逆转策略

多药耐药（MDR）是临床化疗失败的主要因素，其核心机制涉及ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族过度表达导致的药物外排。P-糖蛋白（P-gp/ABCB1）、多药耐药相关蛋白1（MRP1/ABCC1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP/ABCG2）通过水解ATP产生的能量，将化疗药物主动泵出细胞外，降低细胞内药物浓度从而引发耐药。

萜类化合物的耐药逆转机制

单萜和倍半萜类化合物中，斑蝥素可通过抑制MDR1启动子活性显著下调P-gp表达；β-榄香烯能增强耐药乳腺癌MCF-7/DOX细胞对阿霉素的敏感性，其机制与抑制P-gp外排功能相关。青蒿素衍生物青蒿琥酯在白血病CEM/ADR5000细胞中通过下调P-gp表达逆转耐药，对肺癌A549细胞则通过降低ABCG2和EGFR表达实现耐药逆转。

二萜类化合物雷公藤甲素通过抑制HSF-1和DNA损伤反应，下调口腔癌KB细胞中MRP和P-gp表达；冬凌草甲素联合顺铂治疗可降低胃癌SGC7901/DDP细胞中P-gp和MRP1表达。迷迭香提取物鼠尾草酸通过刺激P-gp ATP酶活性，增强KB-C2细胞对长春碱的敏感性。穿心莲内酯则通过NF-κB通路抑制P-gp过表达，与紫杉醇联用可诱导KBChR 8-5细胞凋亡。

三萜类化合物3-氧代-6β-羟基-β-香树脂素能有效逆转Raji白血病细胞的P-gp介导耐药；甘草次酸对P-gp和MRP1具有双重抑制作用。人参皂苷Rg3可同时下调顺铂耐药A549/DDP细胞中P-gp、MRP1和肺耐药蛋白（LRP1）表达。柠檬苦素和印楝素分别通过抑制P-gp功能和上调PTEN表达逆转结肠癌和白血病耐药。

挑战与展望

尽管萜类化合物展现出多靶点调控优势，但其临床应用仍面临挑战。ABC转运蛋白在正常组织广泛分布，需平衡耐药逆转与生理功能维护；萜类化合物稳定性差、生物利用度低，需要开发新型递送系统；现有研究多局限于体外实验，亟需开展系统性的体内药效评价和临床验证。未来研究应聚焦于揭示萜类化合物除ABC蛋白外的新作用靶点，并加强其半合成衍生物的机制探索。