Vidofludimus Calcium治疗多发性硬化症：24周II期试验显示残疾改善显著，脑萎缩控制未达预期

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Funktionelle neurologische St?rungen als MS-Mimic?

本研究针对多发性硬化症（MS）治疗难题，通过24周随机对照试验评估Vidofludimus Calcium对脑萎缩和残疾进展的影响。结果显示虽未显著改善脑体积变化（主要终点），但确认残疾减少（EDSS、25-FuB-Gehstrecke、Nine-Hole-Peg-Test）发生率较安慰剂翻倍（p<0.05），为进展型MS的III期研究提供依据。

　　

在神经科学领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）始终是困扰医学界的重大挑战之一。这种自身免疫性疾病通过攻击中枢神经系统的髓鞘，导致患者出现运动障碍、感觉异常和认知衰退等一系列症状。尽管近年来疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）取得了长足进步，但针对进展型MS的有效干预措施仍然有限。特别令人困扰的是，许多患者即使在接受现有标准治疗后，仍会经历独立于复发的残疾进展（Progression Independent of Relapse Activity, PIRA），这已成为当前MS治疗中最棘手的难题之一。

正是在这样的背景下，研究人员将目光投向了新型免疫调节剂Vidofludimus Calcium。这种小分子药物通过抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），干扰嘧啶的从头合成途径，从而抑制活化淋巴细胞的增殖。理论上，这一机制可能对控制MS的免疫病理过程产生积极作用。但问题在于：这种新型疗法能否在控制疾病活动性的同时，有效延缓残疾的长期进展？特别是对于脑萎缩这一反映神经退行性过程的关键指标，Vidofludimus Calcium又能发挥怎样的保护作用？

为了回答这些问题，研究人员设计了一项为期24周的随机对照试验，随后进行开放标签扩展研究。试验采用严格的盲法设计，将患者随机分配至Vidofludimus Calcium组或安慰剂组。主要终点设定为24周时脑体积的变化情况，这一指标通过磁共振成像（MRI）精确量化，能够客观反映神经退行性过程的进展速度。次要终点则包括通过扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）、25英尺步行测试（25-FuB-Gehstrecke）和九孔柱测试（Nine-Hole-Peg-Test）综合评估的残疾进展情况。

值得一提的是，研究团队还采用了创新的终点定义方法。他们将确认的残疾进展（Confirmed Disability Progression, CDP）区分为与复发相关和独立于复发的进展，这种细致的分类有助于更精确地评估药物对不同类型残疾进展的影响。此外，研究还纳入了多种MS亚型患者，包括复发缓解型和进展型，以期获得更具普遍性的结论。

在技术方法层面，本研究主要依托几个关键支撑：首先采用多中心随机双盲临床试验设计，通过24周核心研究加开放扩展期评估Vidofludimus Calcium的疗效与安全性；其次运用脑容积定量MRI技术分析神经保护效果，以EDSS、25-FuB-Gehstrecke和Nine-Hole-Peg-Test综合评估残疾进展；同时建立MS患者回顾性队列（n=63）进行干细胞移植（HSCT）与natalizumab治疗的比较研究，采用倾向评分匹配控制混杂因素；此外还通过系统文献回顾分析功能性神经障碍（FNS）在MS鉴别诊断中的流行病学特征。

主要终点结果：脑体积变化无显著差异

经过24周的治疗后，对主要终点——脑体积变化的分析显示，Vidofludimus Calcium组与安慰剂组之间未观察到统计学显著差异。这意味着在相对较短的治疗时间内，该药物未能显著减缓脑萎缩的进程。研究人员分析认为，这可能是由于治疗持续时间不足或样本量较小所致，脑萎缩作为一个缓慢进行的生物学过程，可能需要更长的观察期才能检测到有意义的干预效果。

次要终点：残疾改善显现希望

尽管在主要终点上未达到预期，但在残疾相关的次要终点上，研究却发现了一些令人鼓舞的信号。基于EDSS、25英尺步行测试和九孔柱测试综合评估的残疾进展显示，Vidofludimus Calcium组有减少约14%的趋势，虽然这一结果未达到统计学显著性。更值得注意的是，单纯EDSS恶化在接受活性治疗的患者中减少了24%，而在基线时无钆增强病灶的患者亚组中，这一减少幅度甚至达到三分之一。尽管这些差异在统计学上不够稳健，但它们提示了Vidofludimus Calcium可能具有的临床潜力。

确认残疾减少：显著优于安慰剂

研究中最引人注目的发现来自于确认残疾减少（Confirmed Disability Reduction）的分析。结果显示，接受Vidofludimus Calcium治疗的患者出现残疾减少的频率是安慰剂组的两倍以上，这一差异具有统计学显著性。这一发现尤为重要，因为它表明该药物不仅可能延缓疾病进展，还可能促进神经功能的实际改善，这在对进展型MS的治疗中尤为难得。

安全性与耐受性：总体可控

在安全性方面，Vidofludimus Calcium表现出可接受的安全性特征。两组患者的不良事件发生率相似，严重不良事件在活性药物组略高（8.1%对6.5%）。具体到不良事件类型，尿路感染和呼吸道感染在Vidofludimus Calcium组较为常见，而背痛的发生率则明显低于安慰剂组。这种安全性特征与其他免疫调节剂基本一致，未发现意外的安全性信号。

亚组分析：效果跨人群一致

值得注意的是，观察到的治疗效果在不同亚组和MS类型中表现出高度的一致性。无论是复发缓解型还是进展型MS患者，无论是早期还是晚期疾病阶段，Vidofludimus Calcium都显示出相似的作用趋势。这种一致性增强了研究结果的可靠性，也为后续在更大人群中的研究提供了依据。

干细胞移植的对比证据

研究还呈现了来自意大利的回顾性分析数据，比较了自体造血干细胞移植（HSCT）与继续药物治疗对PIRA的预防效果。在平均7-11年的随访期内，接受HSCT的患者仅有10%出现PIRA，而继续药物治疗组这一比例高达50%。HSCT组中75%的患者在10年内保持无疾病活动证据状态（NEDA-3），且仅7%发展为继发进展型MS，显著低于对照组的33%。这些数据为HSCT在控制疾病进展方面的优势提供了支持性证据。

功能性神经障碍的鉴别诊断重要性

研究还深入探讨了功能性神经障碍（Functional Neurological Disorders, FNS）作为MS模拟疾病的重要性。数据显示，在临床孤立综合征（CIS）患者中，6.8%最终被诊断为非MS疾病，其中FNS占这些"MS模拟疾病"的15%，成为仅次于中枢神经系统免疫介导疾病的第二常见误诊原因。在一项涉及310名MS患者的单中心研究中，FNS的患病率为5.8%，且在22.6%的疑似MS复发住院病例中，实际为FNS事件。这些发现强调了提高FNS识别能力对于避免误诊和不当治疗的重要性。

综合以上研究结果，可以得出几个重要结论：Vidofludimus Calcium在24周治疗期内虽未显著减缓脑萎缩，但显示出促进残疾恢复的潜力，特别是在确认残疾减少方面表现突出；干细胞移植在长期控制疾病进展方面显示出明显优势，可能为 aggressive MS 患者提供更好的疾病控制选择；功能性神经障碍作为MS的重要模拟疾病和共病，其识别和鉴别诊断对优化患者管理至关重要。

这些发现对MS临床实践和研究方向具有重要启示。Vidofludimus Calcium所展现的残疾改善效果，为进展型MS的治疗提供了新的思路，值得在更大规模的III期临床试验中进一步验证。干细胞移植的长期获益数据，支持其在特定MS人群中的治疗地位，但也提示需要更多前瞻性研究来优化患者选择和风险管理。而FNS与MS鉴别诊断的复杂性，则呼吁加强神经科医生的相关培训，促进多学科协作，以避免误诊和不当治疗。

这项研究的意义不仅在于为MS治疗提供了新的候选药物，更重要的是它深化了我们对MS疾病过程的理解，特别是对残疾进展机制的认识。同时，研究也提醒医学界需要更加关注MS鉴别诊断的复杂性，避免因误诊而延误最佳治疗时机。随着对MS免疫病理机制认识的不断深入，以及新型治疗策略的持续探索，我们有理由相信，未来MS患者将有望获得更有效、更个性化的治疗选择。

该研究论文发表于《InFo Neurologie + Psychiatrie》2025年第27卷第10期，报道了2025年9月在巴塞罗那举行的第41届欧洲多发性硬化症治疗与研究委员会（ECTRIMS）年会上的重要研究成果。