CAR-T细胞疗法对进展型多发性硬化症（progressive MS）也有效

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：CAR-T-Zell-Therapie wirkt auch noch bei progredienter MS

CAR-T细胞疗法通过靶向CD19清除脑脊膜B细胞，显著改善进行性多发性硬化症患者功能障碍，临床数据显示安全可控且部分患者症状显著恢复。

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目前这还只是个别案例，但CAR-T细胞疗法确实能够在部分患有进行性多发性硬化症（MS）的患者中缓解现有的功能障碍：一名患者在接受治疗后，步行距离从5米增加到了100米。

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多发性硬化症患者的一个主要问题被认为是脑膜中的B细胞滤泡。这些滤泡似乎会加速疾病的进展，但现有的主要针对外周部位的抗体疗法很难能够清除它们。利用经过基因改造的T细胞（这些T细胞携带针对CD19的嵌合抗原受体CAR），并能够穿透大脑的各个角落，应该可以更有效地找到这些“B细胞藏身处”。欧洲多发性硬化症专家在巴塞罗那举行的ECTRIMS年会上解释说，针对CD19的疗法能够清除更广泛的B细胞类型，包括浆细胞和前B细胞。因此，CAR-T细胞疗法有望实现更彻底的B细胞清除，从而重启免疫系统，其效果类似于自体干细胞移植，但风险更低。

疲劳和功能障碍得到改善

目前全球多地正在进行多项相关治疗方案的初步研究。美国帕洛阿尔托斯坦福大学Jeffrey Dunn教授的研究团队认为，这种疗法尤其为那些目前几乎没有有效治疗手段的进行性多发性硬化症患者带来了希望。他们在巴塞罗那展示了这项I期研究的最新进展——初步数据此前已在春季的美国神经病学协会（AAN）会议上公布。

Dunn团队中的Kristin Galetta博士介绍，目前这项研究中已有4名女性和2名男性接受了CAR-T细胞治疗。其中5人患有继发性进行性多发性硬化症（SPMS），1人患有原发性进行性多发性硬化症（PPMS）。参与者的年龄在47至61岁之间，患病时间从2年到38年不等。尽管接受了高效的多发性硬化症药物治疗，所有患者的疾病仍在持续进展，EDSS评分最初在3.0到6.5之间。

所有患者都接受了全人源化的CAR-T细胞治疗。这种疗法目前被命名为KYV-101，也在研发中用于神经系统疾病，预计其副作用会比现有的肿瘤学CAR-T细胞疗法更少。研究人员首先从患者体内提取T细胞，然后通过病毒载体将嵌合抗原导入这些T细胞，使其能够识别CD19。随后，在使用苯达莫司进行淋巴细胞清除治疗后，再将改造后的T细胞重新输回患者体内。出于安全考虑，前三名患者仅接受了3300万个CAR-T细胞，而那位PPMS患者则接受了常规的1亿个CAR-T细胞。

CAR-T细胞在体内扩增效果显著（最高扩增了约40倍），并成功进入大脑（这一点通过脑脊液检测得到证实）。副作用方面，一名患者出现了轻微的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但两者都只是短暂出现且易于控制。

目前已有4名患者完成了6至12个月的治疗随访。Galetta报告称，这些患者的疾病进展不仅得到了抑制，还出现了许多意想不到的改善：两名女性的EDSS评分下降了0.5分，所有患者的疲劳症状都有明显改善。那位几乎无法行走的PPMS患者在3个月后步行距离从5米增加到10米，5个月后增加到100米。同时，患者的寡克隆带和游离κ-免疫球蛋白轻链水平也有所下降，这表明脑膜中的B细胞滤泡已被大部分清除。治疗对保护性免疫球蛋白的滴度没有影响。大约三个月后，患者的免疫系统基本恢复，但新的T细胞取代了原有的记忆T细胞。预计共有12名进行性多发性硬化症患者将参与这项研究。

首个体内CAR-T细胞疗法

作为一种个性化疗法，CAR-T细胞治疗技术较为复杂。目前有多种方法正在探索，以简化并优化其在神经病学中的应用。美国旧金山大学的Scott Zamvil教授提出了一种新方法：直接在体内将T细胞转化为CAR-T细胞。传统方法需要先从患者体内提取T细胞，再通过病毒载体导入CAR基因序列，并在体外扩增这些细胞，这一过程耗时较长且并非对所有患者都有效。体内转化可能更为理想，前提是能够产生足够的CAR-T细胞且基因改造不会产生意外副作用。作为载体，可以选用慢病毒、减弱的腺病毒或聚合物/脂质纳米颗粒。Zamvil提到了最近发表的一项关于体内CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）的初步研究[Wang Q等人，N Engl J Med. 2025; doi: 10.1056/NEJMc2509522]。五名SLE患者接受了携带CD19-CAR的脂质纳米颗粒治疗，结果显示这些颗粒能够特异性地靶向CD8细胞，既没有引发严重的CRS也没有ICANS反应。治疗后三个月，所有患者的SLE症状均显著减轻。

研究人员还在研究同种异体CAR-T细胞疗法（无需患者自身T细胞）以及专门针对携带自身抗体的B细胞的CAR-T细胞疗法，后者有望有效清除致病性B细胞。

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