腰围身高比遗传特征与脂肪肝及晚期肝病风险的基因组学关联研究

《Human Genomics》：Genetic insights of waist-to-height ratio on the risk of steatotic and advanced liver diseases: genome-wide association study and polygenic risk score-based analyses

本研究针对腰围身高比(WHtR)的遗传基础及其与脂肪肝和晚期肝病风险的关联机制尚不明确的问题，研究人员通过开展大规模基因组关联分析(GWAS)和多基因风险评分(PRS)研究，发现2,280个WHtR相关遗传变异，证实WHtR与酒精性脂肪肝病(AFLD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)和肝纤维化存在显著遗传相关性。该研究为中央型肥胖相关肝病的风险评估和精准防控提供了重要遗传学依据。

　　

当我们谈论肥胖与健康风险时，腰围身高比(WHtR)这个简单指标正展现出越来越重要的临床价值。只需用腰围除以身高，这个比值就能有效反映中央型肥胖程度，而中央型肥胖与多种代谢性疾病密切相关。在肝病领域，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)已成为全球最常见的慢性肝病，其发生发展与肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常紧密相连。然而，尽管既往研究提示WHtR与脂肪肝病存在关联，但其遗传基础及对各类脂肪肝和晚期肝病的系统性影响机制仍有待深入探索。

发表在《Human Genomics》的这项研究正是为了解开这些谜团。由浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈浩天、刘正晔作为共同第一作者，北京协和医院白雪银和浙江大学医学院宓嘉芮作为共同通讯作者带领的团队，利用英国生物样本库(UK Biobank)中40余万欧洲裔个体的遗传和临床数据，开展了一项系统性的遗传学研究。

研究人员主要运用了几项关键技术：首先基于线性混合模型进行全基因组关联分析(GWAS)识别WHtR相关遗传位点；利用共定位分析探究遗传变异与内脏脂肪组织基因表达的关联；通过转录组关联研究(TWAS)验证基因调控作用；采用连锁不平衡分数回归(LDSC)分析遗传相关性；运用双样本孟德尔随机化(MR)推断因果关系；最后构建多基因风险评分(PRS)评估疾病风险。

GWAS分析结果

研究团队在407,014名欧洲裔个体中成功识别出304个显著基因组区域，包含2,280个独立单核苷酸多态性(SNP)。功能富集分析显示这些位点主要参与"类固醇激素生物合成过程调控"、"脂肪细胞分化"和"激素反应"等生物学过程。组织特异性分析发现内脏和皮下脂肪组织是遗传变异最显著富集的器官。

共定位和转录组关联研究

通过将WHtR与内脏脂肪组织表达数量性状位点(eQTL)数据进行共定位分析，研究人员发现55个基因的表达与WHtR存在显著共定位，包括VEGFB、EZH1、ZBTB7B等。TWAS分析进一步在内脏脂肪组织中鉴定出392个基因的表达水平与WHtR显著相关。

遗传相关性与因果推断

LDSC分析显示，WHtR与NAFLD(r_g=0.178,p=1.78×10^-7)、肝纤维化(r_g=0.171,p=0.026)和酒精性肝病(AFLD)(r_g=0.123,p=0.043)存在显著正遗传相关性。孟德尔随机化分析进一步支持遗传决定的WHtR升高与NAFLD(OR=4.227)和肝纤维化(OR=2.872)风险增加存在因果关系。

WHtR多基因风险评分与肝病风险

基于GWAS结果构建的WHtR多基因风险评分(PRS)显示，遗传易感的WHtR升高与AFLD(OR=1.09)、NAFLD(OR=1.10)、MASLD(OR=1.13)和肝纤维化(OR=1.11)风险增加显著相关。限制性立方样条分析表明WHtR PRS与NAFLD、MASLD和肝纤维化风险存在线性剂量反应关系。

基因-环境交互作用

研究发现糖尿病可加剧WHtR PRS对NAFLD、肝纤维化、终末期肝病(ESLD)和肝癌的风险影响。而健康代谢状态则能显著减弱WHtR PRS对NAFLD、MASLD和肝纤维化的不利效应。

研究结论表明，WHtR相关遗传变异通过影响内脏脂肪组织基因表达，进而增加多种脂肪肝病和肝纤维化风险。2型糖尿病(T2D)在WHtR对NAFLD和肝纤维化的因果效应中起到重要中介作用，分别介导了40.3%和34.5%的总效应。该研究不仅揭示了WHtR的遗传架构，还证实了其在肝病风险评估中的重要价值，为肥胖相关肝病的精准预防和个体化监测提供了科学依据。

值得注意的是，在肥胖/超重人群中，WHtR PRS能稳健预测各类肝病风险，而在瘦型人群中仅与MASLD风险显著相关，这可能反映了不同体重状态下肝病发病机制的异质性。与腰臀比(WHR)相比，WHtR PRS对肝病风险的预测价值更大，效应值更明显，提示WHtR可能是评估中央型肥胖相关肝病风险的更优指标。

这项研究的发现对于临床实践具有重要意义。对于具有高WHtR遗传易感性的个体，应加强肝病筛查和代谢健康管理。特别是通过维持健康代谢状态和改善胰岛素抵抗，可能有效减轻遗传风险带来的肝病负担。未来研究需要在不同种族人群中验证这些发现，并深入探索已识别基因在脂肪-肝脏交互作用中的具体分子机制。