转移性胃癌纳武利尤单抗-FOLFOX治疗中复发性细胞因子释放综合征：病例报告与机制探讨

《Journal of Gastrointestinal Cancer》：Recurrent Cytokine Release Syndrome in Metastatic Gastric Cancer on Nivolumab-FOLFOX: A Case Report and Mechanistic Review

本刊推荐：针对免疫检查点抑制剂(ICI)在实体瘤中引发细胞因子释放综合征(CRS)认知不足的问题，研究人员通过一例86岁转移性胃腺癌患者接受纳武利尤单抗(nivolumab)联合FOLFOX化疗后出现复发性CRS的病例，系统探讨了其诊断挑战与潜在机制。研究证实化疗可能通过释放肿瘤抗原放大ICI驱动的T细胞活化，为临床识别和管理这一罕见但严重的免疫相关不良事件(irAE)提供了重要依据。

　　

在胃癌治疗领域，晚期患者往往面临严峻的生存挑战。传统化疗方案如FOLFOX（包含奥沙利铂、亚叶酸和5-氟尿嘧啶）虽为标准治疗，但其疗效有限。随着免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI），特别是程序性死亡受体-1（Programmed Death-1, PD-1）抑制剂如纳武利尤单抗（nivolumab），为晚期胃癌患者带来了新的希望。CheckMate-649临床试验证实，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善患者总生存期，使其成为一线治疗新标准。然而，ICI的应用也伴随着一系列独特的免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events, irAEs），其表现多样，从轻微到危及生命不等。

其中，细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）作为一种高炎症状态，在血液系统恶性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）治疗中已得到充分认识。它是由过度免疫活化和大量细胞因子释放引起的系统性炎症反应，临床表现为发热、低血压、器官功能障碍等。但在实体瘤，尤其是胃癌中，CRS仍属罕见且诊断困难，因其症状与感染（如败血症）或肿瘤本身引起的发热易混淆，导致临床识别不足和管理延迟。因此，提高对ICI相关CRS的认识，探索其发生机制和诊疗策略，对保障患者安全、优化治疗决策具有重要意义。

在此背景下，研究人员报道了一例罕见的转移性胃癌患者在接受纳武利尤单抗联合FOLFOX化疗后发生复发性CRS的病例，并发表于《Journal of Gastrointestinal Cancer》。该研究通过详细记录患者的临床表现、诊疗过程及结局，结合文献回顾，深入探讨了CRS在胃癌免疫治疗中的发生特点、潜在机制和临床管理要点。

本研究主要基于临床病例观察与文献综述。研究人员对一例86岁女性转移性胃腺癌患者的诊疗过程进行了回顾性分析，收集了其临床特征、实验室检查、影像学资料及治疗反应。通过时序性关联分析，将CRS发作与治疗周期（特别是纳武利尤单抗和FOLFOX的给药）相联系。诊断参考了已有的CRS分级标准（如ASTCT共识）。同时，研究者系统回顾了关于ICI相关CRS的现有病例报告和临床试验数据，以对比分析该病例的独特性并探讨潜在生物学机制。

病例描述

患者为86岁女性，诊断为IV期低分化胃腺癌伴弥漫性腹膜转移。其合并症包括高血压、2型糖尿病等。2025年1月中旬开始接受一线姑息性化学免疫治疗，即FOLFOX方案联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗。前两个周期耐受良好，仅出现轻度口腔黏膜炎和疲劳。第二周期后出现中性粒细胞减少，因此从第三周期起预防性使用粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF）。

首次入院（CRS第一次发作）

第三周期治疗（100%剂量FOLFOX和纳武利尤单抗）后次日，患者出现发热、意识模糊、颌面部肿胀（淋巴结肿大所致）和腹痛。实验室检查显示白细胞显著增多（32.1 x 10⁹/L），中性粒细胞升高（30.5 x 10⁹/L），C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）高达207 mg/L，并伴有1期急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）。影像学检查发现结肠炎、广泛胃肿瘤坏死等，但未发现感染源。临床表现符合2级CRS。经经验性抗生素和补液支持治疗后，症状在24小时内迅速缓解。

第二次入院（CRS第二次发作）

第四周期治疗采用剂量调整的FOLFOX（75%剂量，省略5-FU推注）和纳武利尤单抗。治疗后次日（此次在G-CSF给药前），患者再次出现发热、颌下肿胀、腹痛、气促等症状。实验室检查显示白细胞增多（31.9 x 10⁹/L）、CRP升高（110 mg/L）、淋巴细胞减少、2期AKI以及肝酶升高。微生物学检查和影像学再次排除感染。临床表现再次符合2级CRS。鉴于复发性模式、G-CSF给药前症状出现以及无感染证据，诊断考虑为纳武利尤单抗相关的免疫介导性CRS。经支持治疗（补液、抗生素）并停用化疗泵后，患者再次快速好转。

随访与治疗调整

门诊评估后，鉴于复发性CRS且无感染证据，决定永久停用纳武利尤单抗和G-CSF，仅继续使用75%剂量的FOLFOX化疗。后续仅接受FOLFOX治疗期间，未再发生CRS。5月初CT评估显示部分缓解。但后续因反复口腔和食管念珠菌感染导致体重显著下降和生活质量恶化，患者最终选择停止化疗。

讨论

本病例详细描述了一例转移性胃癌患者在纳武利尤单抗-FOLFOX治疗期间发生的复发性CRS。与血液系统恶性肿瘤中CRS的高发生率和高严重程度不同，实体瘤中CRS相对少见且通常程度较轻。这可能与实体瘤肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制特性有关，例如慢性炎症、免疫抑制性细胞群和肿瘤抗原异质性，这些因素可能减弱了系统性细胞因子风暴的强度。

该病例的独特之处在于CRS的复发性，且发作时间与免疫治疗周期高度相关，强烈支持了纳武利尤单抗是主要诱因。研究人员提出了一种双重机制假说：细胞毒性化疗（FOLFOX）通过引起肿瘤细胞死亡和抗原释放，进一步放大了ICI（纳武利尤单抗）驱动的T细胞激活和细胞因子产生，从而触发CRS。值得注意的是，CRS发作出现在第三周期后而非治疗初期，这与某些报道中ICI相关CRS延迟出现的模式相符。

诊断CRS的主要挑战在于其与败血症、肿瘤热或其他化疗毒性的症状重叠。本病例中，两次发作均无感染证据，且支持治疗后迅速缓解，有力地支持了免疫介导的病因。尽管未进行细胞因子谱（如白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)、干扰素-γ (Interferon-gamma, IFN-γ)）检测，但这些生物标志物在区分CRS与感染方面具有潜在价值（例如，CRS中IL-6和铁蛋白显著升高，而败血症时降钙素原(Procalcitonin, PCT)可能更特异）。

临床管理方面，早期识别和 multidisciplinary 干预至关重要。建议对接受ICI治疗出现不明原因全身性炎症的患者保持高度警惕，及时进行感染排查，并考虑细胞因子监测。治疗上以支持治疗为主，严重或复发病例可考虑使用皮质类固醇。本病例中，停用纳武利尤单抗后CRS未再发，而化疗得以继续，提示调整免疫治疗方案可能是管理此类不良事件的关键。

结论

本研究通过一例转移性胃癌患者在接受纳武利尤单抗-FOLFOX治疗期间发生复发性CRS的病例，强调了在实体瘤免疫治疗中识别这一罕见但重要不良事件的重要性。病例展示了其诊断复杂性、与治疗的时间关联性以及通过治疗调整成功管理的可能性。研究提出的化疗增强ICI免疫反应的机制假说为理解此类事件提供了新视角。随着化学免疫疗法在胃肠道肿瘤中的应用日益广泛，临床医生需提高对CRS的认识，建立规范的监测和管理流程，以优化患者治疗安全性和结局。该病例也为未来进一步研究ICI相关CRS的病理生理机制和风险因素提供了有价值的临床线索。