循环淋巴细胞亚群特征预测III-IV期非小小细胞肺癌EGFR-TKI治疗预后的价值分析

《BioMedical Engineering OnLine》：The predictive value of circulating lymphocyte subpopulation characteristics for the prognosis of patients with stage III–IV non-small cell lung cancer treated with EGFR-TKI

本研究针对III-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受EGFR-TKI治疗预后差异大的问题，通过回顾性分析72例患者循环淋巴细胞亚群特征，发现CD4+CD45RA+CD62L+T细胞与CD19+B细胞水平与疗效显著相关。研究证实CD4+CD45RA+CD62L+T细胞是患者无进展生存期（PFS）的独立预测因子（AUC=0.840），为个体化治疗评估提供了新的免疫标志物。

　　

在全球癌症相关死亡原因中，非小细胞肺癌（NSCLC）始终占据着重要地位。最新数据显示，全球每年新增NSCLC患者约220万，死亡人数高达180万。尽管手术切除、靶向治疗和免疫治疗等手段不断进步，但术后复发率仍居高不下，达到60%-70%。尤其对于发生远处转移的患者，约40%最终因转移导致的病情恶化而死亡。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的主要驱动突变，针对EGFR基因突变的患者，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为一线治疗方案。这类药物通过抑制EGFR信号通路，阻断肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，显著延长了患者的生存时间。然而，现实情况是，并非所有NSCLC患者都存在EGFR基因突变，其突变率在不同地区和人群中差异较大，约为10%至60%。更严峻的是，即便对于存在EGFR突变的患者，部分会出现原发性耐药（初始治疗即无效），或在使用一段时间后产生继发性耐药，导致疾病进展。这些难题严重限制了EGFR-TKI的长期疗效，使得患者预后改善面临瓶颈。

肿瘤的发生发展与机体免疫状态密切相关。循环淋巴细胞亚群作为反映机体免疫功能的重要指标，包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等，通过协同作用维持机体免疫平衡及抗肿瘤免疫应答。已有研究表明，淋巴细胞亚群水平与晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的预后存在关联，可预测吉西他滨治疗的疗效。在NSCLC患者中，T细胞功能可能受损，辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞2（Th2）漂移、调节性T细胞（Treg）增多等现象可能影响抗肿瘤免疫反应；B细胞参与肿瘤微环境调控，其异常活化与肿瘤进展相关；NK细胞细胞毒性活性下降则可能导致机体清除肿瘤细胞能力降低。然而，现有研究多聚焦于单个或少数淋巴细胞亚群，尚未全面分析各亚群在EGFR-TKI治疗转移性NSCLC中的综合作用。为此，韩斌团队在《BioMedical Engineering OnLine》发表研究，旨在探索循环淋巴细胞亚群特征对III-IV期NSCLC患者EGFR-TKI治疗预后的预测价值。

本研究主要采用回顾性队列分析，纳入2016年5月至2018年10月期间72例接受EGFR-TKI治疗的III-IV期NSCLC患者。通过流式细胞术检测患者治疗前外周血淋巴细胞亚群绝对计数，包括CD3⁺T细胞、CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞（初始T细胞）、CD19⁺B细胞等10个亚群。疗效评估遵循实体瘤疗效评价标准1.1版，分为缓解组（完全缓解/部分缓解）、疾病稳定组和疾病进展组。采用COX回归模型分析无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响因素，通过受试者工作特征曲线确定关键亚群的临界值，并利用Kaplan-Meier生存曲线比较不同水平患者的生存差异。

患者一般资料分析

三组患者在年龄、性别、体重指数、病理分型、TNM分期、ECOG评分、EGFR突变及EGFR-TKI治疗方案等方面均无显著差异，基线特征均衡。

不同疗效患者循环淋巴细胞亚群计数比较

CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞在三组中呈现梯度分布：缓解组（168.55±37.53/μL）>疾病稳定组（121.34±28.76/μL）>疾病进展组（89.67±22.43/μL）。CD19⁺B细胞在疾病进展组（148.79±39.62/μL）显著高于缓解组（118.34±36.71/μL）。其他亚群如CD3⁺T细胞、CD4⁺/CD8⁺T细胞比值等无统计学差异。

患者PFS和OS影响因素分析

中位随访5年期间，53例患者发生疾病进展或死亡。COX回归模型显示，CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞是PFS的独立保护因素，而CD19⁺B细胞是危险因素。多因素分析中，CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞每增加1单位，疾病进展风险降低52%。OS分析未发现显著影响因素。

CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞计数预测NSCLC患者预后的价值

ROC曲线分析显示，CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞预测预后的曲线下面积（AUC）为0.840，临界值126.47/μL时敏感度为88.50%，特异度为68.45%。

CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞计数与NSCLC患者生存预后的关系

按临界值分组后，高水平组中位PFS为29.5个月，显著优于低水平组的9.2个月。两组OS无统计学差异。KM生存曲线直观展示高水平组PFS优势。

本研究首次系统揭示循环淋巴细胞亚群特征与III-IV期NSCLC患者EGFR-TKI疗效及预后的关联。CD4⁺CD45RA⁺CD62L⁺T细胞作为初始T细胞库的重要组成部分，其数量减少可能反映机体抗肿瘤免疫应答能力下降，导致肿瘤免疫逃逸。该细胞亚群独立预测PFS的价值优于传统临床因素，为EGFR-TKI疗效评估提供了新型液体活检标志物。值得注意的是，其与OS无关可能受后续治疗混杂效应、肿瘤异质性等因素影响。未来需在前瞻性队列中验证这一标志物的可靠性，并结合肿瘤微环境机制深入探索其在免疫调控中的作用。尽管存在样本量有限、单中心回顾性设计等局限性，但本研究为个体化免疫评估提供了新方向，有望指导EGFR-TKI治疗优势人群的精准筛选。