综述：克服抗体药物偶联物耐药性：从机制洞察到前沿策略

《Journal of Hematology & Oncology》：Overcoming resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies

本综述系统阐述了抗体药物偶联物(ADC)的耐药机制与应对策略。文章深入剖析了耐药性的多重驱动因素，包括药物外排泵系统（如P-gp、MRPs、BCRP）、靶点逃逸（抗原突变/下调）、肿瘤异质性和肿瘤微环境(TME)的影响，并重点介绍了表观遗传调控、双特异性靶向ADC、新型载荷工程和联合疗法等创新方案。通过整合机制见解与新兴策略，为克服ADC耐药性提供了全面框架，对推动精准肿瘤治疗发展具有重要指导意义。

　　

抗体药物偶联物(ADC)通过抗体靶向递送细胞毒性载荷，革新了癌症治疗格局。然而，耐药性的出现严重制约了其临床疗效的持久性。本综述系统解析了ADC耐药的复杂网络，并展望了突破策略的发展方向。

ADC的结构与作用机制概述

ADC由抗体、连接子和细胞毒性载荷三部分组成。抗体提供肿瘤抗原特异性识别，连接子确保载荷在肿瘤细胞内精准释放，而高效载荷（如微管抑制剂或DNA损伤剂）则负责杀伤肿瘤细胞。ADC通过抗原结合、内化、溶酶体降解释放载荷，进而诱导细胞凋亡。其独特之处在于"旁观者效应"，可穿透细胞膜的载荷能扩散至邻近抗原阴性细胞，扩大杀伤范围。

耐药机制深度剖析

耐药机制多维且动态，主要涵盖以下几方面：

外排泵系统

ATP结合盒(ABC)转运蛋白超家族是ADC耐药的核心驱动者。P-糖蛋白(P-gp)过表达可主动外排MMAE、DM1等常见载荷，降低细胞内药物积累。多药耐药相关蛋白(MRPs)家族成员（如MRP1、MRP2、MRP4）通过外排谷胱甘肽(GSH)结合的药物代谢物介导耐药。乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)同样参与多种ADC载荷的外排。应对策略包括开发非P-gp底物的新型载荷（如基于exatecan的ADC）、使用第三代P-gp抑制剂（如tariquidar）、或利用siRNA/CRISPR技术沉默转运蛋白表达。

靶点逃逸

肿瘤细胞通过抗原突变（如TROP2^T256R）、CD22表位缺失）、抗原表达下调（如BV耐药中的CD30下调、T-DM1耐药中的HER2下调）或靶点间异常相互作用（如EGFR/HER2异源二聚化抑制T-DXd内化）来逃逸ADC的攻击。针对此，可通过地西他滨(DAC)等表观遗传药物上调抗原表达，或开发双特异性ADC（如HER2/HER3双靶ADC）以增强靶向广度。

肿瘤异质性

分子水平的瘤内异质性和空间分布异质性（如CLDN18.2在胃癌中的斑片状表达）导致ADC疗效不均。单细胞RNA测序(scRNA-seq)和循环肿瘤DNA(ctDNA)分析等新技术有助于动态监控克隆演化，指导精准治疗。

肿瘤微环境(TME)阻抗

TME通过物理屏障（如间质高压、密集的细胞外基质(ECM)）、免疫抑制细胞（如肿瘤相关巨噬细胞TAMs）和缺氧等因素阻碍ADC递送并削弱疗效。靶向CAFs（如FAP-ADC）、使用HIF-1α抑制剂或缺氧激活前药、以及免疫刺激抗体偶联物(ISACs)等策略可重塑TME，提升ADC疗效。

临床耐药表现

ADC的耐药特征呈现显著的癌种差异性、治疗线数依赖性和患者亚群特异性。例如，T-DM1在HER2⁺乳腺癌中疗效显著，但在HER2⁺胃癌中获益有限。老年患者、伴有中枢神经系统(CNS)转移者往往疗效更差。

克服耐药的前沿策略

精准靶向策略

表观遗传调控：DAC、EZH2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)可逆转抗原沉默，增强ADC敏感性。

CRISPR筛选技术：助力发现耐药关键基因（如SLC46A3与PCA062敏感性相关），为新靶点开发提供依据。

双特异性ADC：包括针对同一抗原不同表位的双互补位ADC（如IMGN151靶向FRα）和靶向不同抗原的双特异性ADC（如EGFR×HER3双靶ADC BL-B01D1、EGFR×c-MET双靶ADC AZD9592），能改善内化、克服异质性耐药。

ADC工程技术进展

新型载荷开发：鹅膏蕈碱(amanitin)类载荷靶向RNA聚合酶II，可克服P-gp介导的耐药；RNA剪接抑制剂（如thailanstatins）、Bcl-xL抑制剂等提供了新作用机制。双载荷ADC尝试协同杀伤，但面临制造工艺挑战。

智能递送系统：通过靶向CD63、SORT1等内吞-溶酶体通路关键蛋白的双特异性抗体增强ADC内化；光响应、pH/ROS响应型纳米载体可实现时空控释。

TME重编程：靶向ECM成分（如EDB+ FN-ADC）、CAFs（如GPC1-ADC）或联合抗血管生成药物（如VEGF抑制剂）可改善ADC渗透；ISACs通过激活先天免疫（如TLR/STING激动剂）协同增效。

ADC联合疗法探索

血液肿瘤：GO联合强化疗改善AML生存；BV联合化疗（如A+CHP）显著提升PTCL疗效；PV联合R-CHP成为DLBCL一线新选择。BV与PD-1抑制剂（如nivolumab）联用显示协同免疫激活。

实体瘤：在乳腺癌中，T-DM1或T-DXd与帕妥珠单抗、图卡替尼、免疫检查点抑制剂联用探索不断；Dato-DXd联合度伐利尤单抗(Durva)在I-SPY2.2试验中于HER2阴性乳腺癌新辅助治疗显示潜力。在尿路上皮癌(UC)中，EV联合帕博利珠单抗疗效卓越；SG联合帕博利珠单抗也在后续线治疗中展现活性。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，Dato-DXd联合帕博利珠单抗±化疗的TROPION-Lung02研究数据积极。

挑战与展望

尽管联合疗法前景广阔，但其安全性（如ADC联合放疗增加症状性放射性坏死风险）和最佳给药时序仍需优化。未来方向包括基于AI的药物配对优化、生物标志物驱动的适应性临床试验、以及整合液体活检和多重组学技术实现动态耐药监控。通过跨学科创新，下一代ADC有望为更广泛的患者提供持久、个性化的抗癌治疗。