内源性偏头痛镇痛机制：从内源性大麻素到CGRP信号通路的治疗策略新视角

《The Journal of Headache and Pain》：Endogenous treatments for migraine pain

本专题聚焦偏头痛内源性治疗策略，探讨如何通过增强内源性大麻素系统、GABA能系统等天然镇痛通路，开发新型治疗手段。研究揭示内源性下行通路可通过调节CGRP释放缓解疼痛，为替代CGRP单抗/gepants的个体化治疗方案提供理论依据。

　　

偏头痛作为一种复杂的神经血管疾病，影响着全球数亿人的生活质量。当前主流的治疗策略主要围绕阻断降钙素基因相关肽（CGRP）信号通路展开，例如CGRP/CGRP受体单克隆抗体和gepants（小分子CGRP受体拮抗剂）的应用。这些“外源性治疗”手段通过引入外部药物分子直接干预疾病过程，虽取得一定疗效，但仍有部分患者应答不佳或出现副作用。与此同时，人体内天然存在着一套精细的内源性疼痛调控系统，能够在偏头痛发作时自发启动以缓解疼痛。如何有效“借用”或增强人体自身的镇痛机制，开发更符合生理节律、副作用更小的“内源性治疗”新策略，已成为偏头痛研究领域的前沿焦点。

在此背景下，Adriana Della Pietra和Andrew F. Russo作为客座编辑，在《The Journal of Headache and Pain》组织了题为“内源性偏头痛镇痛”的专题研究。该专题系列论文旨在系统阐述内源性疼痛调节的分子机制，并探索如何利用这些天然的疼痛缓解系统来对抗偏头痛症状。这些内源性机制包括通过抑制性神经元网络自然抑制疼痛信号的神经肽和神经递质。增强这些通路有望为现有的偏头痛药物治疗提供替代或补充的治疗策略。

研究人员通过多种技术方法进行探索，包括利用转基因小鼠模型进行行为学测试以评估疼痛相关症状，采用离体脑片膜片钳技术记录神经元电活动，通过微透析和免疫测定法检测神经肽（如CGRP和P物质）的释放动态，并整合人类遗传学数据（如全基因组关联分析确定的易感位点）与脑组织基因表达数据（eQTL）和血浆蛋白质定量数据（pQTL）以识别关键靶点。

内源性大麻素系统的核心作用

多篇论文聚焦于利用内源性大麻素系统（endocannabinoid system）的直接抗伤害性感受作用。例如，Mangutov等人研究表明，通过单酰基甘油脂肪酶（MAGL）抑制剂增强内源性大麻素信号，能有效缓解小鼠的偏头痛相关疼痛。Krivoshein等人则揭示了内源性大麻素对小鼠脑膜传入神经神经元放电的差异性抑制作用。Brugia等人发现，化合物AKU-005通过抑制内源性大麻素水解酶MAGL、脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和含α/β水解酶结构域蛋白6（ABHD6），能够减少离体皮质扩散性抑制（CSD）的发生。此外，研究还关注内源性大麻素系统与其他信号通路的交互对话，例如与肾上腺素能受体、瞬时受体电位香草素亚型1（TRPV1）受体以及多巴胺能系统的相互作用。

超越内源性大麻素：多样化的内源性靶点

除了内源性大麻素系统，本专题还探讨了其他内源性治疗靶点。Jang等人研究了内源性孕烯醇酮硫酸盐如何通过增强河豚毒素耐受性钠通道（tetrodotoxin-resistant Na⁺ channels）来调节大鼠硬脑膜传入神经的固有兴奋性。Alpay等人讨论了通过增强γ-氨基丁酸能（GABAergic）系统，特别是突触外δ亚基包含的GABA_A受体，来抑制神经元兴奋性，从而减轻异常性疼痛和畏光。Lou等人则通过整合基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，描述了四个与偏头痛相关的基因位点，深入探讨了基因表达、蛋白质水平与偏头痛病理生理学之间的联系。

CGRP信号通路的内源性调控

尽管CGRP单抗和gepants直接靶向CGRP或其受体，内源性下行疼痛调节通路同样能够减轻偏头痛疼痛，其机制可能也涉及对CGRP信号的调节。因此，研究CGRP的作用部位和角色至关重要。Rees等人发现，胰淀素（amylin）和CGRP在颈段背根神经节（C1/C2 DRG）中存在受体相互作用。Dux等人研究了硝酸甘油处理后啮齿类动物颅脑硬脑膜中CGRP和P物质释放的相互关系，他们发现硝酸甘油诱导了高水平的CGRP释放，但P物质水平却很低，这对P物质的作用以及血浆外渗在偏头痛中的相关性提出了疑问。

复杂性与个体化治疗前景

偏头痛是一种受多种内源性分子机制和共病影响的复杂疾病。Salinas-Abarca等人认为，靶向下丘脑内源性机制——该机制调节着影响伤害性感受的多种神经递质的释放，并调节性激素依赖的偏头痛信号——可能有助于开发个体化的偏头痛治疗方法。神经影像学研究，如Wei等人所述，可能揭示现有疗法（如非甾体抗炎药）如何实现个体化疗效预测的见解。Han等人描述的另一研究方向是昼夜节律内源性调节偏头痛相关通路与5-羟色胺受体激活之间的联系。

本专题研究系统性地揭示了人体内存在的多种内源性镇痛通路，为偏头痛治疗提供了超越传统CGRP阻断策略的新思路。研究表明，通过增强内源性大麻素系统、GABA能系统、下丘脑机制以及关注昼夜节律等内在调节网络，可以有效调控疼痛信号。特别是指出内源性下行通路可能通过调制CGRP等关键神经肽的释放来发挥作用，这为理解现有靶向CGRP药物的深层机制和开发联合疗法提供了重要依据。这些发现强调了利用人体自身生物学机制开发治疗策略的巨大潜力，为未来发展更精准、副作用更小的个体化偏头痛治疗方案奠定了坚实的理论基础，标志着偏头痛治疗研究正从“外源性干预”向“内源性调控”进行范式转变。