综述：格雷夫斯病（Graves' disease, GD）患者分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）预后的Meta分析

《Thyroid Research》：Prognosis of differentiated thyroid cancer in patients with Graves’ disease: a meta-analysis

本综述通过Meta分析系统评估了格雷夫斯病（GD）对分化型甲状腺癌（DTC）患者预后的影响。结果显示，GD可能显著增加DTC复发/持续存在风险（OR 3.39）及死亡风险（OR 2.37），尤其在肿瘤直径≥1 cm（OR 5.39）及随访时间≥10年（OR 9.79）时更为显著。然而，无病生存期（DFS）在两组间无显著差异。研究提示GD或为DTC侵袭性的预测因素，但受异质性及数据限制，结论需谨慎解读。

　　

引言

格雷夫斯病（Graves' disease, GD）是一种由甲状腺刺激激素受体抗体（TRAb）引发的自身免疫性疾病，其特征为甲状腺滤泡上皮细胞增生及甲状腺激素过度分泌。研究表明，GD患者中甲状腺癌（thyroid cancer, TC）的发病率显著高于普通人群，甚至高于毒性多结节性甲状腺肿患者。免疫浸润与甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma, PTC）相关，炎症状态通过内在与外在途径与肿瘤发生发展密切相关。此外，高水平TRAb与甲状腺癌淋巴结转移正相关，甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和TRAb均可能增加DTC患者中央区淋巴结转移风险。然而，关于GD是否影响甲状腺癌预后的争议持续存在，部分研究认为GD是肿瘤侵袭性的预测因素，另一些则显示其无显著影响。本研究通过循证医学方法，旨在明确GD对DTC患者预后的作用。

方法

本研究系统检索了PubMed、EMbase、Web of Science和Cochrane Library数据库自建库至2023年11月的相关文献。纳入标准包括队列研究或病例对照研究，比较GD与非GD DTC患者的复发/持续风险、死亡风险及无病生存期（DFS），并提供相对风险（RR）、风险比（HR）或比值比（OR）及95%置信区间（CI）。排除非对照研究、重复发表及非英文文献。由两名研究者独立筛选文献、提取数据并评估偏倚风险，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价。采用Stata 18.0和RevMan 5.4软件进行Meta分析，通过I²统计量评估异质性，并采用Egger回归检验发表偏倚。

结果

文献筛选与特征

最终纳入4项病例对照研究和11项队列研究，共涉及1215例GD合并DTC患者及3330例非GD DTC患者。文献筛选流程见图1。

GD对DTC复发/持续风险的影响

10项研究分析了GD与非GD DTC患者的复发/持续风险。单变量分析显示两组无显著差异（OR 1.77, 95% CI 0.80–3.92, P=0.16），但多变量分析表明GD组复发/持续风险显著更高（OR 3.39, 95% CI 1.34–8.57, P=0.008）。

亚组分析显示，当肿瘤直径≥1 cm时，GD组复发/持续风险进一步升高至非GD组的5.39倍（95% CI 1.38–21.07, P=0.038）。然而，在小甲状腺癌（STC，肿瘤直径<1 cm）患者中，GD未显著增加风险（OR 1.13, 95% CI 0.07–19.39, P=0.93）。按对照组类型分层的亚组分析中，GD与甲状腺功能正常、甲状腺功能亢进或其他非特定DTC患者相比，复发/持续风险均无显著差异。随访时间亚组（<10年与≥10年）亦未显示显著差异。

GD对DTC无病生存期的影响

5项研究分析了DFS，结果显示GD与非GD组间无显著差异（OR 0.51, 95% CI 0.11–2.32, P<0.001）。在STC和非STC亚组中，DFS亦无显著差异。与甲状腺功能正常DTC患者相比，GD组DFS较短（OR 0.13, 95% CI 0.07–0.24），但与未指定类型DTC比较无差异。随访时间≥10年的研究中，DFS未见显著变化。

GD对DTC死亡风险的影响

6项研究评估了死亡风险，GD组死亡风险为非GD组的2.37倍（95% CI 1.04–5.39, P=0.04）。亚组分析中，随访时间≥10年时，GD组死亡风险显著升高至9.79倍（95% CI 2.48–38.72, P=0.001），而<10年时无显著差异。按对照组类型分层未见显著差异。

发表偏倚

Egger回归检验显示复发/持续风险、DFS及死亡风险相关研究均无显著发表偏倚（P值分别为0.438、0.896和0.198）。

讨论

本Meta分析表明，GD可能通过TRAb和TSH（thyroid-stimulating hormone）协同作用加剧DTC侵袭性。TRAb不仅刺激甲状腺激素分泌，还可能通过激活血管内皮生长因子（VEGF）途径促进肿瘤生长、侵袭及转移。TSH则可能通过TSHR-AC-PKA-JNK-cJUN通路上调程序性死亡配体1（PD-L1）表达，助力肿瘤免疫逃逸。值得注意的是，肿瘤直径≥1 cm的GD患者复发风险显著增高，而STC患者预后与是否合并GD无关，可能与STC恶性程度低、肿瘤负荷小有关。死亡风险在长期随访（≥10年）中显著升高，提示GD对DTC预后的影响需长期观察。本研究局限性包括样本量小、异质性高、缺乏TRAb与预后关系的深入分析。未来需更大样本研究验证上述结论。

结论

GD可能与DTC更高复发/持续风险及死亡风险相关，尤其在肿瘤直径≥1 cm及长期随访患者中。然而，受异质性及数据限制，关于肿瘤直径≥1 cm亚组的结论仍需谨慎解读。小甲状腺癌的临床结局与GD存在与否无关。