综述：AXIN2变异、牙齿发育不全与癌症风险的系统评价

《BMC Oral Health》：AXIN2 variants, tooth agenesis, and cancer risk: a systematic review

本综述系统分析了AXIN2基因变异与牙齿发育不全及癌症风险的关联，发现SMAD3结构域是变异热点，无义变异导致最严重的牙齿缺失表型（平均缺失12.9颗）。结直肠癌是携带者最常见的恶性肿瘤，先天性缺牙可作为AXIN2相关癌症风险的早期临床标志物，为Wnt/β-catenin信号通路（Wnt/β-catenin signaling pathway）异常提供重要临床见解。

　　

背景

AXIN2基因作为Wnt信号通路的关键调控因子，通过支架蛋白作用参与β-连环蛋白（β-catenin）降解复合体的形成。该基因的变异不仅与先天性牙齿发育不全密切相关，更被证实可增加多种癌症的发病风险。近年来研究发现，牙齿发育不全可能成为携带AXIN2变异个体癌症易感性的早期临床标志，这一发现为遗传性肿瘤综合征的早期筛查提供了新思路。

方法学创新

本研究严格遵循PRISMA 2020指南，对2000年至2024年间20项研究中的91例患者数据进行系统分析。研究人员采用Cohen's kappa统计量确保数据提取的一致性（kappa指数：0.79），并对AXIN2变异按照功能结构域进行精细分类，包括Tankyrase结合基序（Tankyrase-Binding Motifs, TBM）、G蛋白信号调节（Regulator of G-Protein Signaling, RGS）结构域等。特别值得关注的是，研究团队建立了牙齿缺失模式的定量分析体系，将缺失频率分为"常见"（≥50%）、"较少见"（30-49%）和"罕见"（<30%）三个等级。

变异热点与功能域

数据分析显示，AXIN2变异显著聚集于SMAD3结构域，该区域变异占总变异数的59%（20/34），涉及67%的患者（61/91）。SMAD3作为转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的关键转录因子，在牙齿发育和肿瘤发生中均发挥重要作用。值得注意的是，β-连环蛋白结合结构域的变异患者均未出现牙齿缺失，这一现象提示不同结构域变异可能通过差异化分子机制影响表型表达。

牙齿缺失表型特征

对69例患者的详细分析揭示，无义变异导致最严重的牙齿缺失表型，平均缺失12.9颗牙齿，显著高于错义变异（4.9颗）和移码变异（4.8颗）。牙齿缺失模式呈现明显特异性：第二前磨牙缺失频率最高（65-78%），而上颌中切齿（8%）、尖牙（11-22%）和下颌第一前磨牙（22-24%）较少受累。这种特异性缺失模式为AXIN2相关牙齿发育不全的临床诊断提供了重要依据。

癌症谱系分析

在63例具有完整癌症记录的患者中，结直肠癌和息肉是最常见的恶性肿瘤，男性携带者中发生率达78%，女性为71%。性别特异性癌症分布显示，女性患者还易患乳腺癌（7%）和卵巢癌（7%），而男性患者中皮肤癌发生率较高（10%）。这种癌症分布特征提示AXIN2变异可能通过组织特异性机制影响肿瘤发生。

表型共现现象

最引人注目的发现是牙齿缺失与癌症的高度共现性，73%的变异携带者同时表现出两种表型。在SMAD3结构域变异患者中，这一比例高达93%（40/43）。进一步分析显示，共现患者中移码变异占50%，无义变异占47.5%，而错义变异仅占2.5%。c.1966C>T（p.Arg656）和c.1994dupG（p.Asn666Glnfs41）是两个最常见的致病变异，均导致蛋白质截断并缺失关键的SMAD3和DIX结构域。

临床意义与展望

研究发现存在年龄依赖性 ascertainment bias：仅表现为牙齿缺失的患者平均年龄为22.5±19.4岁，而癌症患者的平均诊断年龄显著后移（结直肠癌患者53.3±16.5岁）。这一发现强调了对年轻牙齿发育不全患者进行长期随访的重要性，以准确评估其终身癌症风险。

AXIN2相关综合征中存在一个有趣的悖论：Wnt信号过度激活既驱动肿瘤发生，又导致牙齿缺失，这与Wnt通路激活通常引起多生牙的报道形成对比。这表明Wnt信号的发育学效应不仅取决于信号强度，更与精确的时空调控密切相关。AXIN2功能丧失导致的信号紊乱可能破坏牙胚形成的精细调控程序，而非单纯提供发育指令。

结论

本研究系统阐明了AXIN2变异与牙齿发育不全及癌症风险的基因型-表型关联，为临床医生识别高危个体提供了重要依据。对先天性牙齿缺失患者，特别是伴有SMAD3结构域变异的个体，应考虑进行AXIN2基因检测和针对性癌症筛查。这些发现不仅深化了对Wnt信号通路在发育和疾病中作用的理解，也为精准医疗时代的遗传性肿瘤综合征管理提供了新策略。