卡博替尼对转移性肾细胞癌患者肾上腺功能的影响：ACTH与皮质醇水平的回顾性研究

《BMC Endocrine Disorders》：Effects of cabozantinib on plasma adrenocorticotropic hormone and serum cortisol levels in patients with metastatic renal cell carcinoma: a retrospective study

本研究针对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗中疲劳、厌食等不良反应的病理机制不清问题，开展了卡博替尼(CABO)对转移性肾细胞癌(mRCC)患者血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和血清皮质醇水平影响的回顾性研究。结果显示CABO可导致部分患者出现原发性肾上腺功能不全(PAI)，氢化可的松(HC)替代治疗能有效缓解症状并保证治疗连续性。该研究为TKI-induced PAI的早期诊断和管理提供了重要依据。

　　

在肿瘤治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI)已成为治疗多种实体瘤的重要武器，特别是针对血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFRs)的TKI药物。然而，这些有效药物带来的疲劳、厌食等不良反应常常迫使医生调整剂量甚至中断治疗，严重影响治疗效果。近年来，医学界逐渐认识到TKI可能诱发原发性肾上腺功能不全(Primary Adrenal Insufficiency, PAI)，这可能是上述症状的潜在原因。

传统的认知中，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)引起的肾上腺功能不全(Adrenal Insufficiency, AI)多为继发性，而ICI诱导的PAI极为罕见。与此不同，TKI诱导的PAI呈现出独特的临床特征：患者肾上腺抗体检测呈阴性，随访CT影像中肾上腺形态无显著变化，但功能却出现异常。这种微妙的变化使得TKI诱导的PAI容易被忽视，导致患者长期承受不必要的痛苦。

研究团队在临床实践中遇到了一个引人深思的案例：一位72岁男性转移性肾细胞癌(metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC)患者在接受纳武利尤单抗(Nivolumab, NIVO)和卡博替尼(Cabozantinib, CABO)联合治疗期间出现持续疲劳、食欲减退和体重下降。深入检查发现，该患者血浆ACTH水平异常升高，而血清皮质醇水平却维持在正常范围内。这一矛盾现象引起了研究人员的关注，促使他们开展更系统的研究来探索TKI对肾上腺皮质功能的影响。

为了深入探究这一问题，Hataya等人进行了一项回顾性研究，分析了18例接受CABO治疗的mRCC患者的临床数据。这些患者来自日本神户市医疗中心总医院，研究时间跨度为2020年4月至2024年4月。研究人员根据血浆ACTH水平将患者分为两组：高ACTH组（ACTH水平两次超过63.3 pg/mL）和正常ACTH组。通过比较两组患者的临床特征、激素水平变化和治疗反应，系统评估了CABO对肾上腺功能的影响。

研究采用的主要技术方法包括：血浆ACTH和血清皮质醇水平的电化学发光免疫分析法检测、250-μg ACTH刺激试验（PAI诊断的金标准）、抗肾上腺皮质抗体检测以及统计分析方法（曼-惠特尼U检验和卡方检验）。所有血样均在早晨门诊采集，确保数据可比性。

患者临床表现

研究首先介绍了一个典型病例：72岁男性mRCC患者在接受NIVO+CABO联合治疗期间出现疲劳、食欲减退和10kg体重减轻。实验室检查显示其血浆ACTH水平持续升高（80-160 pg/mL），而血清皮质醇水平正常。ACTH刺激试验显示皮质醇反应不足（从11.5升至15.7 μg/dL），确诊为PAI。氢化可的松(Hydrocortisone, HC)治疗后症状迅速改善，使患者能够继续抗癌治疗。

CABO治疗期间肾上腺皮质功能的变化分析

研究发现18例患者中出现两种不同的ACTH反应模式。高ACTH组8例患者在接受CABO治疗后血浆ACTH水平显著升高，从治疗前的27.6 pg/mL升至治疗期间的91.4 pg/mL（p<0.01），而血清皮质醇水平保持正常（10.0→10.8 μg/dL）。正常ACTH组10例患者ACTH水平轻微升高（31.1→46.3 pg/mL，p<0.05），皮质醇水平无显著变化。

停用卡博替尼后血浆ACTH和血清皮质醇水平的变化

对5例高ACTH组患者的随访显示，其中4例在停用CABO后血浆ACTH水平下降，表明CABO与ACTH升高存在因果关系。未出现下降的1例患者当时正在接受其他TKI治疗。

ACTH刺激试验

3例高ACTH组患者接受了ACTH刺激试验，均显示皮质醇反应不足。其中1例患者在停用CABO4个月后复查，皮质醇反应仍未恢复，提示TKI诱导的PAI可能具有持续性。所有患者HC治疗后症状改善，肾上腺影像学无异常，抗肾上腺抗体阴性。

CABO治疗期间的患者特征

疲劳和厌食在高ACTH组更常见（87.5% vs 60.0%）。接受HC治疗的3例PAI患者症状改善并继续治疗，而未接受HC治疗的患者则持续受症状困扰，其中1例因严重疲劳不得不停用CABO。

研究结论与讨论部分指出，CABO治疗可能导致mRCC患者出现轻度PAI，表现为ACTH升高而皮质醇水平正常。这种"轻度AI"形式与传统AI不同，容易被忽视但严重影响患者生活质量。ACTH刺激试验是诊断的关键，HC替代治疗能有效缓解症状并保证治疗连续性。

研究揭示了TKI诱导PAI的可能机制：VEGFR在肾上腺毛细血管高表达，TKI可能通过引起毛细血管微血管损伤影响肾上腺功能。动物实验证实抗VEGF药物可导致内分泌器官毛细血管结构改变，这为理解TKI诱导PAI提供了病理生理学基础。

该研究的临床意义在于提出了对接受TKI治疗患者进行肾上腺功能监测的重要性。与ICI治疗不同，目前指南未推荐对TKI治疗者进行常规肾上腺功能监测，这可能使许多PAI患者被漏诊。研究建议对出现疲劳、厌食的TKI治疗患者进行ACTH刺激试验，以便早期诊断和干预。

本研究发表在《BMC Endocrine Disorders》杂志，为肿瘤支持治疗领域提供了重要见解。研究不仅揭示了TKI诱导PAI的临床特征，还提出了实用的管理策略，对优化TKI治疗患者的支持护理具有重要意义。未来需要更大规模的前瞻性研究来确立TKI诱导PAI的诊断标准和治疗指南，进一步提高肿瘤患者的治疗质量和生活质量。