基于ASA肿瘤学估计目标工作组调查的协变量调整与分层分析现状及实践建议

《BMC Medical Research Methodology》：Current practice on covariate adjustment and stratified analysis —based on survey results by ASA oncology estimand working group conditional and marginal effect task force

本刊推荐：为解决ICH E9(R1)框架下非线性模型协变量调整对估计目标(estimand)的影响问题，ASA肿瘤学估计目标工作组条件与边际效应任务组开展跨国调查。研究揭示超60%生物统计师未意识到协变量调整会改变非可折叠指标(non-collapsible measures)的估计目标，并针对小层处理、变量选择等挑战提出标准化建议，为临床试验协变量调整实践提供重要指导。

　　

在临床试验领域，协变量调整犹如一把双刃剑——既能提升统计效率，又可能悄然改变研究问题的本质。随着ICH E9(R1)估计目标框架的推出和FDA 2023年协变量调整指南的发布，研究人员迫切需要了解：当我们在非线性模型中加入协变量时，究竟是在测量什么？这个问题看似专业，却直接关系到临床试验结果的解读与药品审评决策。

为此，美国统计协会肿瘤学估计目标工作组的条件与边际效应任务组开展了一项开创性调查。这项发表在《BMC Medical Research Methodology》的研究，首次系统揭示了全球生物统计师在协变量调整与分层分析实践中的认知差距与操作挑战。研究发现，尽管监管指南已明确强调，但在实际工作中，多数专业人员仍未能充分理解协变量调整对估计目标的影响机制。

方法学创新：多维度调研设计

研究人员采用在线问卷平台，于2023年6-7月向50余个机构的生物统计师发放19道结构化问题。调查设计涵盖五个维度：受访者背景、机构指南现状、估计目标认知、协变量选择策略、小层处理挑战。特别值得关注的是，问卷通过情景模拟题（如Q15中临时合并层级的做法是否改变估计目标）深入探查实践中的认知误区。最终收集的122份有效回复覆盖12个国家，其中78.7%来自制药企业，81.3%专注于确证性临床试验，确保了数据的行业代表性。

结果揭示认知鸿沟

调查最令人惊讶的发现体现在估计目标理解层面。如表1所示，61.5%的受访者认为分层与未分层分析针对相同估计目标，56.6%认为协变量调整与否不影响估计目标性质。这种认知偏差在时间事件终点分析中尤为突出——多数从业者将未分层Cox模型视为分层模型的"敏感性分析"，却未意识到二者分别估计边际效应与条件效应这一本质差异。

在实践操作层面，研究发现了积极的信号。65.6%的受访者会在分层随机化基础上引入额外协变量，与FDA指南推荐一致。如图1所示，在Cox模型具体应用中，59.8%采用"分层分析+协变量调整"策略。协变量选择主要依赖临床团队讨论（81.2%）和既往文献参考（69.7%），体现医学知识驱动为主、数据驱动为辅的特点。

小层处理挑战调研揭示出量化标准分歧。44.3%受访者以每层<10例定义"小层"，而时间事件终点中更关注事件数阈值。应对策略中，81.1%选择合并层级，55.7%直接删除分层因素。值得注意的是，77%支持预设处理规则，但仍有17.2%接受临时决策，反映操作规范化的推进空间。

监管互动与实施挑战

研究发现63%的受访者未获得监管反馈，凸显沟通机制缺失。在已有反馈中，70%涉及层数过多或过小问题，67.5%被要求合并或删除分层因素。挑战调研（图4）显示71.3%受访者面临变量选择困难，其他高频问题包括层数优化（48.4%）、结果解读（42.6%）等。这些发现直接指向实践指南需求——76.2%受访者呼吁制定最佳实践，68.9%需要案例参考。

方法论澄清与范式重构

本研究最重要的理论贡献在于澄清了非可折叠性（non-collapsibility）与混杂偏倚的本质区别。通过引用Daniel等学者的经典图示（FDA指南表1），研究强调：在随机化试验中，条件效应与边际效应的差异源于风险比（hazard ratio）、比值比（odds ratio）等指标本身的数学性质，而非混杂偏倚。这一区分对解读分层Cox模型与未分层模型结果差异具有革命性意义——当GALLIUM研究等出现分层/未分层风险比差异时，不应简单归因于"敏感性不足"，而需评估是否反映了不同估计目标的本质差异。

实践建议与标准化路径

基于调查发现，研究提出三条核心建议：首先，在研究设计阶段明确区分条件估计目标（对应分层分析）与边际估计目标（对应未分层分析），并将后者定位为"补充分析"而非"敏感性分析"；其次，预设小层处理规则时，优先采用合并层级而非删除策略，并在统计分析计划中明确量化标准；最后，加强监管沟通，特别是在涉及多变量调整或复杂层结构时提前征询意见。这些建议直指当前方案制定中的模糊地带，为建立标准化操作流程提供具体抓手。

这项研究通过系统调研揭示了临床试验协变量调整实践中的认知与实践差距，为ICH E9(R1)框架下的估计目标操作化提供了重要基准。其价值不仅在于发现超60%专业人员存在估计目标认知偏差，更在于构建了从理论澄清（非可折叠性本质）到实践指导（变量选择、小层处理、监管沟通）的完整知识体系。随着PROCOVA等数据驱动方法的发展，这项研究为建立兼顾统计效率与估计目标清晰度的新一代分析标准奠定了坚实基础，最终将推动临床研究向更透明、更可解释的方向演进。