基于多模态MRI影像组学的低级别胶质瘤表型分型及其预后预测价值研究

《BMC Neurology》：Phenotypic stratification of Low-grade Glioma using multimodal MRI via outcome-weighted integrative clustering

本研究针对低级别胶质瘤(LGG)分子异质性导致的传统病理分类局限性，通过基于生存结局加权的整合聚类方法(survClust)分析多模态磁共振成像(CE-T1和T2FLAIR)数据，成功识别出两个具有显著预后差异的LGG表型亚型，并构建了预测IDH突变联合MGMT启动子甲基化的GA-fKPLS模型(AUC=0.809)，为LGG精准诊疗提供了重要的影像学生物标志物。

　　

在大脑这个神秘而精密的宇宙中，低级别胶质瘤(Low-grade Glioma, LGG)如同一群难以捉摸的"隐形入侵者"。按照世界卫生组织(WHO)分级标准，这些II级和III级胶质瘤是最常见的成人弥漫性原发性恶性脑肿瘤。传统上，医生们依赖病理学分类来制定治疗方案，但令人困惑的是，即使组织学分期相同的LGG患者接受相同治疗，其反应和临床结局也大相径庭。这种高度的肿瘤异质性向临床医生发出了严峻挑战——我们迫切需要更精准的方法来识别高风险LGG亚型，为精准诊断和个体化治疗开辟新途径。

磁共振成像(MRI)作为术前评估LGG的常规无创工具，能通过不同序列揭示肿瘤的不同特性。对比增强T1加权成像(CE-T1)可清晰显示肿瘤边界和血管生成情况，而T2加权液体衰减反转恢复序列(T2FLAIR)则擅长捕捉肿瘤周围水肿和浸润生长模式。然而，传统的聚类方法在整合多模态数据时往往忽略了患者生存结局这一关键临床信息，导致识别出的亚型可能缺乏预后区分能力。

正是在这一背景下，Yang等人发表在《BMC Neurology》的研究带来创新解决方案。他们采用了一种名为"生存结局加权整合聚类"(outcome-weighted integrative clustering, survClust)的算法，将患者生存数据直接融入聚类过程，从而能够识别具有真正临床意义的LGG表型亚型。

本研究主要采用了以下关键技术方法：基于山西医科大学第一医院(FHSXMU)/山西省人民医院(SPPH)队列(n=162)和TCGA/TCIA队列(n=118)的多中心数据，使用survClust方法对多模态MRI特征进行整合聚类；通过聚类预测指数(CPI)和Gap统计量确定最佳聚类数；采用多元Cox比例风险模型评估亚型间预后差异；利用稳定性特征选择构建五种预测模型(GA-fKPLS、LR、RF、SVM、kNN)预测IDH突变联合MGMT启动子甲基化状态；基于TCGA/TCIA队列的mRNA表达数据进行通路活性和免疫浸润分析。

患者特征

研究最终纳入280例LGG患者，其中FHSXMU/SPPH队列162例，TCGA/TCIA队列118例。两组患者在性别、年龄、病理分级、MGMT启动子状态、IDH基因型等基线特征上存在一定差异，为后续分析提供了丰富的临床背景。

两个LGG表型亚型的识别

通过CPI和Gap统计量分析，研究确定最佳聚类数为2。在FHSXMU/SPPH队列中，基于多模态MRI数据成功识别出两个LGG表型亚型：亚型1(51例)和亚型2(111例)。亚型1的死亡率显著低于亚型2(17.6% vs 42.3%)。研究筛选出2606个在亚型间差异显著的MRI特征(CE-T1：1333个，T2FLAIR：1273个)，并在TCGA/TCIA队列中验证了这一分型方案。

LGG表型亚型的评估

在FHSXMU/SPPH队列中，两个亚型在病理分级、MGMT启动子状态、IDH基因型、生存状态和肿瘤体积等方面均存在显著差异。多变量Cox回归分析显示，在校正年龄、性别和病理分期后，亚型2患者的死亡风险是亚型1的2.553倍(HR:2.553, 95%CI:[1.226-5.315])。TCGA/TCIA队列的验证结果进一步证实了两个亚型在IDH基因型和肿瘤体积上的显著差异。

MRI特征的差异和富集分析

研究共鉴定出469个在不同亚型间差异表达的MRI特征，包括CE-T1的182个特征和T2FLAIR的287个特征。这些特征为胶质瘤分子亚型的精确识别提供了重要的影像学证据。例如，灰度级非均匀性(Gray Level Non-Uniformity)等纹理特征可能反映肿瘤内部的异质性和生物学行为差异。

TCGA/TCIA队列中的通路活性分析

在TCGA/TCIA队列中，研究发现三个信号通路在亚型间活性存在显著差异：JAK-STAT、TNF-α和p53通路。这些通路在亚型1中的活性显著低于亚型2，为理解不同亚型的分子机制提供了重要线索。

TCGA/TCIA队列中的免疫浸润分析

对11种免疫细胞浸润水平的分析显示，M2巨噬细胞、单核细胞和调节性T细胞(Tregs)在亚型间的浸润水平存在显著差异。亚型2中M2巨噬细胞浸润水平较高，而单核细胞和Tregs浸润水平较低，提示不同亚型具有独特的肿瘤免疫微环境特征。

IDH突变联合MGMT启动子甲基化预测模型的性能比较

研究构建了五种预测模型来预测IDH突变联合MGMT启动子甲基化状态。结果表明，GA-fKPLS模型在AUC(0.809)、准确度(0.727)和MCC(0.450)等指标上均优于其他模型，显示出最佳的预测性能。外部验证进一步证实了该模型的稳健性。

本研究通过创新的生存结局加权整合聚类方法，成功揭示了低级别胶质瘤的两个显著表型亚型，这些亚型在预后、临床特征和分子标志物方面存在本质差异。更重要的是，研究构建的GA-fKPLS模型能够非侵入性地预测IDH突变联合MGMT启动子甲基化状态，为临床决策提供了有价值的辅助工具。

研究发现的JAK-STAT、TNF-α和p53通路活性差异以及独特的免疫浸润特征，不仅深化了我们对LGG异质性的理解，也为开发新的靶向治疗和免疫治疗策略提供了重要线索。尽管存在回顾性设计和基因表达数据有限的局限性，但这项研究为LGG的精准医疗开辟了新途径，展示了多模态MRI在肿瘤分型和预后预测中的巨大潜力。

未来，随着先进成像技术的普及和更大规模前瞻性研究的开展，这种基于影像组学的分型方法有望成为LGG临床管理的重要补充工具，最终实现真正意义上的个体化治疗。