福山型先天性肌营养不良症韩国患者FKTN基因变异亚型与眼科表现的基因型-表型关联研究

《BMC Ophthalmology》：Ophthalmologic manifestations associated with Fukutin (FKTN) variant subtypes in Korean patients with Fukuyama congenital muscular dystrophy: a single-center retrospective case series

本研究针对福山型先天性肌营养不良症(FCMD)患者眼部表现与FKTN基因变异亚型的相关性这一临床难题，通过对9例韩国FCMD患者进行回顾性病例系列研究，发现携带RT插入和深内含子剪接位点变异复合杂合子患者呈现特征性眼科表型，包括视盘异常(77.8%)、高度近视(44.4%)和周边色素变性(44.4%)，且仅在该基因型组发现永存胎儿血管(PFV)和牵拉性视网膜脱离(TRD)等严重病变，为FCMD患者的针对性眼科监测提供了重要依据。

　　

在神经肌肉疾病领域，福山型先天性肌营养不良症(Fukuyama congenital muscular dystrophy, FCMD)是一种严重影响患者生活质量的遗传性疾病。自1960年由福山等人首次描述以来，这种疾病一直困扰着医学界，特别是在东亚人群中发现率较高。FCMD不仅导致早期肌无力和运动发育迟缓，还伴随着复杂的神经系统和眼部异常，给患者家庭带来沉重负担。

这种疾病的根源在于FKTN基因的变异，该基因负责编码的蛋白参与α-抗肌萎缩相关糖蛋白(α-dystroglycan)的糖基化过程。有趣的是，不同人群的FCMD患者携带的基因变异类型存在显著差异。日本患者中约80%为3-kb逆转录转座子(retrotransposon, RT)插入的纯合子，而韩国患者则主要呈现RT插入与深内含子剪接位点变异组成的复合杂合子。这种基因背景的差异是否会导致临床表现的不同，特别是眼部病变的严重程度差异，成为研究人员关注的焦点。

以往的研究虽然记录了FCMD患者可能出现的高度近视、白内障、青光眼、斜视、视神经萎缩和视网膜脱离等眼部问题，但缺乏系统的基因型-表型关联分析。特别是对于韩国人群中常见的复合杂合子基因型，其眼部表现特征尚未明确描述。这一知识空白使得临床医生难以针对不同基因型的患者制定个性化的眼科监测方案。

为了解决这一问题，首尔国立大学医院的研究团队开展了一项回顾性研究，系统分析了9例经基因确诊的韩国FCMD患者的眼科表现。这些患者均在2005年至2024年间在该三级转诊中心接受过至少两次全面的眼科评估，确保了数据的可靠性。

研究人员采用了几项关键技术方法：首先通过分子基因分型技术检测FKTN基因的致病性变异，包括创始人RT插入和剪接破坏性变异；其次进行全面的眼科评估，包括最佳矫正视力(BCVA)、屈光误差、斜视或眼球震颤检查，以及详细的视网膜评估；同时利用眼底摄影和B超等影像学技术评估视盘参数和视网膜结构；还应用了描述性统计方法分析临床和眼科特征。

研究结果揭示了韩国FCMD患者独特而复杂的眼科表现谱系。从人口学和遗传特征来看，患者平均诊断年龄为0.78±0.34岁，男性占66.7%。基因分析显示，最常见的基因型是RT/c.648-1243G>T(33.3%)，其次是RT/c.165+835T>G和RT/c.647+2084G>T(各22.2%)。值得注意的是，77.8%的患者携带RT插入变异，这与韩国人群的遗传特征一致。

眼科特征与基因型相关性分析显示，患者末次眼科评估的平均年龄为7.59±4.74岁。常见表现包括高度近视(球形等效屈光度≤-6.00D，44.4%)、斜视(22.2%)和眼球震颤(11.1%)。眼底检查发现了更有意义的结果：77.8%的患者存在视盘异常，其中小视盘(55.6%)和视盘苍白(33.3%)最为常见。此外，33.3%的患者存在视盘周围纤维膜。

视网膜特征方面，研究人员观察到"无压性暗区"(dark without pressure, DWP)存在于33.3%的患者，主要表现为中周部视网膜的暗色区域。镶嵌样眼底(tessellated fundus)和周边色素变性各占33.3%和44.4%。特别值得注意的是，所有表现为视盘苍白的患者(Case 4-6)都同时存在高度近视、视盘周围纤维膜、镶嵌样眼底和周边色素变性这一特征性组合，提示这可能代表FCMD相关的特异性视网膜表型。

最引人注目的是，研究人员发现严重的威胁视力的病变仅出现在特定基因型患者中。Case 6出现了牵拉性视网膜脱离(tractional retinal detachment, TRD)，而Case 7则被诊断出永存胎儿血管(persistent fetal vasculature, PFV)合并白内障。重要的是，这些严重视网膜病变仅见于携带RT相关复合杂合子FKTN变异的患者，而在非创始人变异携带者中未见。

讨论部分深入分析了这些发现的临床意义。本研究首次系统描述了韩国FCMD人群的眼科表型特征，并提出了可能的基因型-表型关联。与日本患者相比，韩国患者不仅基因型分布不同(RT复合杂合子为主而非纯合子)，其眼部表现也更为复杂和严重。

无压性暗区(DWP)的发现尤为新颖，这种可逆性光学现象在33.3%的患者中被观察到，主要位于视网膜中周部。此前的研究表明DWP与OCT上的光感受器反射率 abrupt 转变相关，但全视野视网膜电图(ERG)反应正常，支持其作为可逆性现象而非不可逆视网膜功能障碍的标志。

视盘周围纤维膜的存在(33.3%)也是此前FCMD文献中未充分描述的特征，可能代表反应性神经胶质增生或异常血管重塑，进一步表明缺陷的dystroglycan介导的信号通路在眼部血管稳态中的作用。

最为关键的是，严重视网膜病变(如PFV和TRD)与特定基因型的关联具有重要临床意义。这一发现与既往报道一致，即RT插入与深内含子变异复合杂合子与更严重的临床表型相关，包括更显著的运动障碍和更广泛的脑部MRI异常。日本尸检数据也报告了一例非典型FCMD病例表现出PFV、广泛视网膜褶皱、TRD和永存玻璃体动脉，支持严重FKTN变异与复杂视网膜发育不良的关联。

本研究发表在《BMC Ophthalmology》杂志，其重要意义在于首次详细描述了韩国FCMD患者的眼科表型特征，并建立了特定基因型与严重眼部病变的关联。这些发现强调了对携带RT插入复合杂合子变异的FCMD患者进行针对性眼科监测的重要性，特别是需要定期进行详细视网膜成像和/或眼部超声检查，以及时发现并干预威胁视力的病变。

研究的局限性包括样本量较小和回顾性设计，未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些基因型-表型关联。然而，本研究为FCMD患者的个性化管理提供了重要依据，特别是强调了基因分型在预测眼部并发症风险和指导眼科随访策略中的价值。

总之，这项研究深入揭示了FCMD眼部表现的遗传基础，推动了我们对α-抗肌萎缩相关糖蛋白病(α-dystroglycanopathy)发病机制的理解，并为改善患者视觉预后提供了临床实践指导。随着精准医学的发展，这类基因型-表型关联研究将为遗传性神经肌肉疾病患者的综合管理带来新的希望。