OTUD6B基因新变异导致中国首例眼部发育异常伴甲状腺功能减退综合征的发现

《BMC Pediatrics》：Novel variant causing OTUD6B-related syndrome with ocular dysplasia and hypothyroidism: the first Chinese case

本刊推荐：研究人员针对罕见遗传病IDDFSDA（MIM:#617452）开展OTUD6B基因相关综合征研究，通过全外显子三重测序发现新型复合杂合变异c.479A>G和c.83-1delG，首次报道中国患者出现视网膜病变和甲状腺功能异常，拓展了该疾病的临床表型谱，为基因型-表型关联研究提供新依据。

　　

在遗传性疾病研究领域，智力发育障碍伴面部畸形、癫痫和远端肢体异常（Intellectual Developmental Disorder with Dysmorphic Facial Features, Seizures, and Distal Limb Anomalies, IDDFSDA, MIM:#617452）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，全球报道病例不足30例。这种由OTUD6B基因双等位基因变异引起的综合征，主要表现为不同程度的发育迟缓、智力障碍、早发性癫痫以及特殊面部特征，包括弓形眉毛、长睑裂、突出鼻梁、大耳朵等。然而，既往所有病例均未报道眼底和视网膜病变，这一临床空白引起了研究人员的关注。

2025年发表在《BMC Pediatrics》的一项病例研究，报道了中国首例OTUD6B相关综合征患者，该患者不仅表现出典型的IDDFSDA特征，还首次发现了眼部发育异常和甲状腺功能减退等新表型。这一发现不仅拓展了OTUD6B基因相关疾病的临床谱系，也为理解该基因在多器官发育中的作用提供了新的线索。

研究人员采用全外显子三重测序（trioWES）和Sanger测序验证技术，对一名表现为眼球震颤和甲状腺功能减退的6个月大女婴进行基因检测。样本来源于武汉儿童医院就诊的患者及其父母，研究获得医院伦理委员会批准（批准号：2022R043-E01）并取得家属知情同意。通过生物信息学分析和美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行变异致病性评估。

研究结果：

临床特征分析

患者表现为典型的IDDFSDA特征，包括小头畸形（头围<-3标准差）、特殊面容（宽鼻根、后缩颌、弓形眉毛、大而突出的低位耳等）和远端肢体异常（趾重叠）。值得注意的是，RetCam检查发现双侧视盘发育不良和视网膜异常，包括视网膜色素不均匀、多发性白色圆形病灶等，这是此前27例报道中从未观察到的现象。

神经发育评估

患者存在严重发育里程碑延迟，5个月抬头、10个月短暂独坐、2.5岁独立行走。13个月和17个月时出现两次热性惊厥，脑电图显示异常模式。颅脑MRI显示双侧侧脑室轻度不规则扩大，骶尾部MRI发现Tarlov囊肿。

基因变异鉴定

trioWES鉴定出OTUD6B基因复合杂合新变异：c.479A>G（p.Y160C）和c.83-1delG。ACMG指南将Y160C归类为可能致病，c.83-1delG为致病性。进化保守性分析显示Y160位点高度保守，3D结构预测表明Y160C变异可能与其空间邻近的C158形成二硫键，影响蛋白质功能。剪接预测分析显示c.83-1delG变异导致三种异常剪接模式，引起mRNA转录提前终止。

表型谱扩展分析

与既往27例患者比较，本研究患者表现出多个首次报道的特征：视网膜血管衰减、视盘发育不良、甲状腺功能减退、吞咽困难、反复婴儿湿疹等。统计显示IDDFSDA常见表型包括智力障碍（100%）、面部畸形（96%）、癫痫（89%）、远端肢体异常（93%），而眼部异常仅在过去11例中有6例报道，提示眼科表现可能被低估。

讨论与结论：

本研究首次在中国人群中报道OTUD6B相关IDDFSDA综合征，鉴定的两个新变异c.479A>G和c.83-1delG拓展了该基因的突变谱。特别重要的是，患者表现出的眼部发育异常和甲状腺功能减退为该综合征增添了新的表型维度，提示OTUD6B基因在视觉系统和内分泌系统发育中可能发挥重要作用。

从分子机制角度，OTUD6B作为去泛素化酶（deubiquitinating enzyme），在蛋白质降解、细胞信号转导、DNA修复等细胞过程中起关键作用。Y160C错义变异可能通过影响C158功能域或形成异常二硫键而改变蛋白质功能，而非完全丧失功能，这或许解释了为何患者表现为相对温和的表型而非胚胎致死。c.83-1delG剪接变异则可能导致蛋白质功能完全丧失，与既往报道的截断突变引起更严重表型相一致。

该研究强调了在IDDFSDA患者中进行全面眼科评估的重要性，并提示OTUD6B缺陷可能与多系统异常相关，包括此前未被充分认识的眼部发育异常。未来需要更多病例积累和功能研究来阐明新变异与特定表型之间的因果关系，为临床诊断、遗传咨询和患者管理提供更精准的指导。