综述：青春期原发性疼痛中性别差异的出现：一个概念性的发展导向生物心理社会模型及进一步研究的机会

《BMC Pediatrics》：The emergence of sex differences in primary pain during adolescence: a conceptual developmentally-oriented biopsychosocial model and opportunities for further investigation

本综述从发展导向的生物心理社会视角，深入探讨了青春期原发性疼痛（primary pain）中性别差异的出现机制。文章强调青春期（以青春期发育为标志）是关键时期，并指出大脑网络功能可能是关键易感因素，与生物（激素、月经）、行为（睡眠、体力活动）、认知情感（注意偏向、情绪调节）及社会文化（不良事件、性别化经历）等多领域因素相互作用，共同解释了女性青春期原发性疼痛患病率更高的现象。文章呼吁未来研究应充分考虑性别（sex and gender）差异的类型（如定量与定性差异）及青春期发育（如状态、时机、节奏），采用分层分析和纵向设计，以在关键发育期为精准治疗提供依据。

　　

青春期始于青春期发育，其特点是荷尔蒙、身体、心理社会和神经生物学的显著变化。在童年时期，男性和女性青年慢性疼痛疾病的患病率相似，疼痛处理也相似。然而，这一情况在青春期发生巨大变化，女性变得对疼痛更敏感，并且比男性患上显著更多的慢性疼痛。这种模式在整个生命周期中持续存在，女性成年人报告慢性广泛性疼痛的可能性是男性的两倍。在青春期患病率增加（尤其是在女性中）的疼痛类型现在被称为原发性疼痛（primary pain），这意味着疼痛是主要问题（并非继发于组织损伤或炎症），并且很可能源于伤害性可塑性疼痛（nociplastic pain）机制。

疼痛中性别差异的类型

尽管疼痛中的一些性别差异已得到确认，但其他差异很可能被遗漏或错误表述，因为很少检查不同类型的性别差异——这些差异需要不同的分析策略。性别差异的类型并非互斥的。在定性性别差异中，男性和女性存在独特的过程（例如青春期发育及其与潜在疼痛的神经网络连接的关系），因此分析应按性别分层。在定量性别差异中，同一过程存在于男性和女性中，但程度不同（例如，平均而言，女性比男性有更多疼痛身体区域），因此性别可以作为分析中的关注变量。潜在性别差异反映了男性和女性不同的潜在机制。例如，男性和女性可能都有多部位疼痛，但其神经关联可能对每种性别是独特的。最后，基于群体的性别差异反映了随性别变化的患病率，例如原发性疼痛患病率的增加。

一个关于原发性疼痛中性别/性别差异出现的发展导向生物心理社会视角

借鉴现有关于儿科疼痛、神经影像和青少年发育的研究，本概念性综述提供了一个发展导向的生物心理社会视角，以理解青春期原发性疼痛中性别差异的出现。本综述并非详尽无遗，而是广泛概述了可能促成青春期出现的原发性疼痛中性别和性别差异的生物心理社会因素。这一视角的一个核心组成部分是，某些大脑网络的功能可能是关键的易感因素，在面对几个与性别或性别相关的重叠因素时，可能解释了女性在青春期左右出现的更高的原发性疼痛患病率。这些因素涵盖生物（激素、月经）、行为（睡眠和体力活动）、认知情感（注意偏向、情绪调节）和社会文化（不良事件、性别化经历）领域。

第二个核心组成部分涉及青春期发育，它不仅由达到特定里程碑（即状态）定义，还由这些里程碑与同性同龄人相比达到的年龄（即时机）和成熟速度（即节奏）所定义。本综述强调了中枢神经系统（CNS）和青春期激素（肾上腺和性腺）如何与其他青少年心理社会和行为变化协同工作，驱动性别或社会性别差异，同时考虑了这些差异在有限的现有文献中是如何被概念化和分析的。

大脑结构和功能作为原发性疼痛的易感因素

对患有原发性疼痛疾病的成年人的神经影像学研究一致显示，无论性别，感觉处理区域的大脑结构和功能都有改变。还有大量证据表明大脑网络内部和之间的功能连接发生了改变，尽管这些改变的确切性质有些不一致，并且因研究而异。现有研究表明，患有原发性疼痛的儿童表现出与成人群体中观察到的类似的大脑结构和功能改变，包括在实验性疼痛期间默认模式网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）和突显网络（SLN）的功能连接和激活改变。一项按性别分层的研究发现，虽然患有多部位疼痛的男性和女性都表现出SMN内部连接性降低，但在网络间连接性上存在性别差异，男性独特地表现出与无痛者相比更高的DMN-SMN连接性。总之，尽管发现有些异质，需要更多工作来描绘具体的改变模式，但中枢神经系统可塑性（即伤害性可塑性疼痛）是原发性疼痛的一个标志。

迄今为止，只有一项研究检查了疼痛发生前儿童的CNS。这项研究发现，在发展为多部位疼痛前一年，儿童（9-10岁）在与疼痛处理相关的脑区（例如，岛叶/突显网络、初级体感皮层和运动皮层、扣带回和默认模式区域）功能连接性增强。这些发现表明存在潜在的对原发性疼痛的CNS易感性，因为这些连接性的改变在多个身体区域出现疼痛之前就已存在。值得注意的是，该研究未检测到功能连接的性别差异，这可能是因为只检查了定量性别差异，且大多数男性处于青春期前。这项研究表明大脑功能可能使个体易于发展出疼痛，但需要额外的研究来证实这些发现。

生物因素：青春期激素和中枢神经系统的变化

青春期标志着青春期的开始，由下丘脑-垂体-性腺轴的激活驱动，这引发了主要的激素变化。这些包括两性肾上腺雄激素产量的增加，以及男性性腺睾酮的显著上升和女性性腺孕酮和雌二醇的更大幅度增加。重要的是，CNS触发了青春期的启动，而它本身也深受其影响。

一些证据表明，大脑结构和功能的性别差异与青春期发育同时发生，这些差异至少部分由激素机制介导。肾上腺和性腺激素在重组与疼痛处理相关的脑区中发挥作用，这可能对不同性别的疼痛易感性产生差异化影响。然而，方法上的不一致——例如有限地使用按性别分层的分析——以及性别和青春期之间可能存在的非线性相互作用（当只考虑定量性别差异时）限制了捕捉性别特异性发育轨迹的可能性。

例如，岛叶和DMN中的脑血流量（这些区域在多部位疼痛成人中表现出连接性改变）随青春期状态的变化方式取决于性别。男性随时间呈线性下降，而女性则显示U形曲线，在青春期早期和晚期比中期有更高的脑血流量。同样，皮层下结构如杏仁核（一个对疼痛调节至关重要的区域）遵循与性别相关的发育轨迹：杏仁核体积在青春期增加，男性显示逐渐稳定的增加，但女性显示倒U形曲线，在青春期早期体积显著增加，随后下降。这些定性性别差异只有通过按性别分层的分析才得以揭示。此外，一项纵向研究超越了性别，专注于性相关激素。他们发现睾酮和脱氢表雄酮（DHEA）水平调节了杏仁核与涉及疼痛感觉和情感维度以及认知控制的皮层区域（例如，体感皮层、顶叶皮层和内侧前额叶皮层）之间的结构协方差。这些激素水平较低与杏仁核-皮层正连接相关，而较高水平则与负连接相关。总之，这些发现表明青春期是一个敏感期，性腺激素动态地影响脑区（包括那些参与疼痛处理的区域）的重塑，并强调了需要进行按性别分层的、纵向的、以及激素信息化的研究，以理解神经发育对原发性疼痛性别差异的贡献。

鉴于青春期、激素和大脑之间的这些关系，可以预期激素也会直接影响疼痛调节。新出现的证据表明，肾上腺雄激素（例如，DHEA）和性腺雄激素（例如，睾酮）在疼痛中发挥着与性别相关的作用。睾酮似乎对成年男性和女性发挥抗伤害性作用。例如，患有纤维肌痛的成年女性与健康个体相比睾酮水平较低，并且睾酮和孕酮的日常波动与疼痛严重程度呈负相关，而与雌二醇没有关系。同时，关于妊娠、更年期、月经周期和激素操纵的研究（在动物和人类中）在疼痛敏感性和卵巢激素水平方面显示出相当大的变异性和结果方向的多样性。

大多数研究检查了成年人体内肾上腺和性腺激素与疼痛的关系，但结合动物研究的结果，预计人类青少年会出现类似的模式。尽管研究很少，但最近一项利用ABCD数据的研究发现，9-10岁时较高的青春期状态与一年后更高的疼痛发生风险相关。然而，较高的睾酮和DHEA水平仅与男性未来疼痛发生率和强度的较低风险相关。在基于人群的青少年背痛纵向和横断面研究中，发现青春期发育与报告的背痛之间存在正相关关系，与年龄（11至17岁）无关，并且在男性和女性青年中都有发现。这些发现是否以及如何与大脑结构和功能的发育相关尚不清楚。此外，鉴于肾上腺雄激素对大脑组织的影响以及与心理健康的潜在关系，需要检查肾上腺雄激素对原发性疼痛影响的研究。

一个女性独有的激素相关生物因素是月经初潮。对一些人来说，月经涉及反复疼痛的经历（称为痛经）。从概念上讲，痛经可能完全源于外周原因（例如，月经过多），但像其他伤害性疼痛疾病一样，它也可能源于叠加的伤害性可塑性机制，如外周或中枢敏化。初潮年龄早（即青春期时机早， onset <12岁）与较高的痛经发生率和更严重的疼痛相关。此外，与初潮时间正常或较晚的同龄人相比，初潮早的女性更可能经历一系列原发性疼痛疾病，包括头痛、胃痛、肌肉骨骼疼痛和多部位疼痛。因此，在考虑原发性疼痛性别差异的出现时，青春期时机和月经经历可能是需要评估的重要生物因素。

行为因素

积累的证据表明，疼痛与青少年行为（包括睡眠和体力活动）之间存在双向关系，其模式因性别而异。睡眠障碍似乎是青少年慢性疼痛的预测因子，其预测作用强于反向。例如，最近一项研究发现，睡眠问题预测了儿童新发多部位疼痛。然而，当纳入性别和CNS功能时，这种关系变得更加细微：患有多部位疼痛的女性青少年（而非男性）报告了比无痛者更多的睡眠问题，这种关系部分由SMN网络内连接性降低所解释。青春期也很重要。睡眠模式在青春期发生转变（例如，就寝时间推迟、持续时间缩短），并且这种转变在女性中比男性发生得更早，很可能是因为女性进入青春期更早。值得注意的是，在大型纵向AddHealth研究中，睡眠问题仅随女性青春期发育的推进而增加；然而，两性的睡眠持续时间都随青春期推进而减少。女孩在月经初潮后患失眠的风险增加了2.75倍，而在此发育里程碑之前未观察到性别差异。迄今为止，尚无研究考虑睡眠变化在整个青春期过渡期间如何差异性地与原发性疼痛的性别差异相关。总之，文献表明睡眠困难是女孩独有的，可能是另一个导致疼痛体验加剧的潜在风险因素。

体力活动促进多个领域的健康和幸福感。研究表明，定期进行体力活动可以改善慢性疼痛人群的功能。患有慢性疼痛的青年常常为避免受伤或疼痛进一步加剧的风险而放弃体力活动。活动回避也可能是经常与儿科疼痛疾病共病的抑郁症的结果。体力活动在青春期过渡期间的下降在两性中都发生；然而，体力活动下降的时机和幅度在男孩和女孩之间有所不同。体力活动下降在女孩中比男孩发生得更早，并且女孩在整个青春期表现出较低的体力活动水平，这两者都可能给原发性疼痛带来额外风险。

认知情感因素

认知情感因素也与儿科人群的原发性疼痛相关。广泛的研究已经证明了疼痛与认知领域（如注意力、记忆、处理、执行功能和决策制定）之间的联系。许多认知情感领域显示出性别差异，但为本概念综述，我们专注于那些在青春期可能特别相关以解释原发性疼痛中性别相关差异的领域。一个领域是对疼痛经历的注意偏向（即过度警觉）；例如，成年女性在脱离疼痛相关的恐惧条件刺激方面比男性更困难。注意力随着青少年经历青春期而增加，可能由前额叶皮层介导，并且青春期时机早的青少年比时机正常或晚的同龄人表现出注意力技能的更大提升。目前缺乏关于青少年注意力与疼痛的性别差异、并纳入青春期因素的研究，但鉴于注意力问题预测了基线时无痛的儿童一年后出现新的多部位疼痛，需要进行更多研究。

研究还证明了情绪调节（一种将情绪体验修改至期望状态的多方面过程）与原发性疼痛性别差异的出现之间存在复杂的联系。在儿童期，相关的构念如努力控制显示出有利于女孩的性别差异，但过程可能随发育而变化，因为青春期的情绪调节问题是常态化的，可能源于涉及反应性和调节的神经行为系统缺乏同步成熟。确实，人们越来越关注超越情感，考虑情绪调节与疼痛的交叉点。最近的一篇论文表明，情绪调节困难是慢性疼痛疾病的一个风险因素。男孩和女孩通常也采用不同的情绪调节策略，女孩比男孩更可能沉思或寻求社会支持。尽管尚未在青少年中进行实证检验，但沉思可能以独特的方式影响男孩和女孩的疼痛体验。例如，Meints及其同事（2017）发现，成年男性和女性在总体疼痛灾难化方面没有差异；然而，沉思介导了性别与实验性疼痛耐受性和阈值差异之间的关系。需要更多研究检查与性别相关的情绪调节在青春期过程中的转变，重点关注这些转变如何与青少年的疼痛体验相关。

与情绪调节相关，焦虑和抑郁存在性别差异，抑郁的性别差异在青春期过渡期间出现，女孩的抑郁率首次显著高于男孩。青春期在内在化症状的发展和维持中也起作用：与青春期发育正常的同龄人相比，发育时机早的女孩患抑郁和焦虑的风险增加，而时机早的男孩患焦虑的风险增加，时机晚的男孩患抑郁的风险增加。焦虑也与成年男性和女性的疼痛体验差异相关，疼痛相关焦虑与男性的疼痛严重程度相关，而对身体体验的焦虑和对疼痛的恐惧与女性的疼痛严重程度相关。疼痛相关焦虑的发育起源目前尚不清楚，但在该主题的未来调查中考虑性别的必要性是显而易见的。鉴于内在化问题与疼痛之间的联系，目前尚不清楚青春期相关的抑郁增加和焦虑如何与原发性疼痛相关，特别是在与我们模型中其他因素共存的情况下，但这是一个至关重要的研究领域。

社会文化因素

社会文化因素在塑造疼痛及其管理方面的影响已有充分记录。社会文化因素，包括不良事件和性别化经历，在塑造疼痛感知和表达方面起着特别关键的作用。重要的是，早期不良事件与青春期时机相关，证明了社会文化因素对与疼痛相关的生物过程的影响。女孩和性别多元个体面临复杂创伤和不良事件的更高风险，这可能增加他们对原发性疼痛的易感性。一项针对青春期早期ABCD数据的横断面分析显示了疼痛结果上显著的性别与青春期交互作用，并得出结论，心理（例如，内在化症状）和社会文化因素（例如，歧视）在青春期早期可能比区域性疼痛与多部位疼痛更相关；不幸的是，这些因素未在男孩和女孩中分别检查，阻碍了对定性或潜在差异的推断。

此外，关于社会性别的社会文化信念和期望（例如，女性气质和男性气概）可以在塑造疼痛反应和报告中发挥核心作用，因为疼痛表达在女性中通常更被社会接受。这可能导致疼痛报告的偏见，女性比男性更可能报告疼痛，但女性报告的疼痛也被认为严重程度较低。男性也更不可能因疼痛寻求医疗帮助，部分受其感知的性别规范冲突的影响。在家庭环境中，照顾者可以强化儿童的疼痛行为。在一项研究中，父母更关注女儿的痛苦，而当儿子疼痛时，他们更可能分散其注意力。重要的是，女孩特别容易受到父母对疼痛关注强化效应的影响，导致青春期女孩症状水平升高，指出了这种父母强化中的定性性别差异。

未来研究领域

关于原发性疼痛发展的未来研究必须考虑性别和社会性别以及青春期。性别或社会性别差异的性质（例如，定量与定性）应决定分析策略，例如是否应在混合样本中将性别或社会性别作为关注变量纳入，或者分析是否应分别按性别或社会性别分层。简单地“控制”性别或社会性别是不推荐的。对未来研究来说，测量青春期也至关重要，特别是要明确正在考虑发育的哪个方面（即青春期状态、时机或节奏），并确保现有数据能够胜任该任务（例如，状态和时机在横断面报告中经常混淆）；关于青春期测量和操作化的细节在中有描述。青春期时机和节奏存在显著的个体间差异。此外，这些青春期方面存在性别差异，并且它们对发育中大脑的影响可能不同。未来研究应仔细考虑如何捕捉这些青春期过程，因为测量它们的方式有多种。青春期状态最好使用Tanner分期基于体格检查进行评估，或基于图片或线条图进行自我报告。状态也可以使用青春期发育量表（PDS）（一份5项的家长或自我报告问卷）进行评估。此外，可以使用唾液、尿液或血液激素测量，前提是样本以高保真度收集并且频率足够高以区分个体内变异（例如，昼夜节律和月经周期）与青春期发育。同样，青春期时机可以使用这些相同的主观（Tanner分期，PDS）或客观测量（生物测量）进行评估，但需要纵向数据；简而言之，可以对跨评估的青春期发育轨迹拟合生长曲线，并且可以从个体的曲线中提取时机（例如，青春期中期年龄，如中间Tanner阶段或PDS分数）。最近验证了一种回顾性时机测量方法（针对前瞻性数据），对于参与者已经完成青春期发育的样本中使用是理想的。青春期节奏也需要纵向数据（例如，青春期事件之间的时间、年变化率或峰值变化率），并且理想地捕捉青春期的开始和结束点。最佳方法取决于感兴趣的研究问题和研究设计。然而，青春期在神经影像学研究特别是经常被定义不清且使用任何这些方法进行指定。因此，迫切需要更多使用有效和可靠青春期测量的研究，不仅评估状态，还要评估时机和节奏，以及考虑分析计划在青少年原发性疼痛背景下考虑性别和社会性别。更好地理解疼痛、性别和社会性别、青春期状态与CNS结构和功能之间的联系，可以使研究人员和临床医生在这个发育的关键点上识别并针对可改变的风险和保护因素。

结论

在青春期，女性原发性疼痛的患病率相对于男性增加。疼痛中性别和社会性别差异的潜在机制在很大程度上仍然未知，但很可能涉及与青春期相关的一系列激素变化，这些变化影响所有器官系统，包括CNS，并与大量行为、认知情感甚至社会文化因素相关。青春期似乎是神经内分泌系统巨大变化诱导的神经重组的第二个敏感期。这为青年发展原发性疼痛创造了一个脆弱窗口期，正如所提出的发展导向生物心理社会模型中所强调的。将疼痛、青春期和CNS发育联系起来的研究匮乏，但青年的原发性疼痛（及其在女性中的患病率）肯定涉及这些因素的相互作用。