肿瘤坏死因子抑制剂与患有慢性炎症疾病的孕妇发生严重感染的风险

《ACR Open Rheumatology》：Tumor Necrosis Factor Inhibitors and Risk of Serious Infections in Pregnant Women With Chronic Inflammatory Diseases

肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）孕期及产后使用与严重感染风险无显著关联，但需更多研究。MarketScan数据库分析62,813名孕妇，TNFi暴露组孕期感染HR 1.39（95%CI 0.95-2.05），产后HR 1.22（0.72-2.06）。调整年龄、合并症等，CIs宽但均不排除风险升高。

　　本研究旨在探讨肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）在怀孕期间及产后对慢性炎症疾病患者严重感染风险的影响。TNFi作为一种广泛应用于治疗慢性炎症疾病的药物，包括类风湿性关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）以及炎症性肠病（IBD）等，其使用在怀孕人群中约占22%。由于TNFi具有免疫抑制作用，而怀孕本身就是一个免疫系统自然减弱的时期，因此这种药物的使用可能进一步增加感染风险，尤其是需要住院治疗的严重感染。然而，由于TNFi在临床试验中通常被排除在怀孕人群之外，因此有关其对怀孕期间感染风险的影响仍然缺乏充分的实证研究。

研究团队利用MarketScan数据库，这是一份覆盖超过2.73亿人群的美国健康保险索赔数据集，包括门诊就诊、住院记录和处方信息。通过该数据库，研究人员识别出怀孕期间患有慢性炎症疾病的女性，并对她们在怀孕期间和产后使用TNFi的情况进行建模。他们采用Cox比例风险模型，计算调整后的风险比（HR）以评估TNFi使用与住院感染之间的关联。研究覆盖了62,813名女性，共计70,529次怀孕和69,412次分娩，其中4,485名女性在怀孕期间至少使用了一次TNFi，而3,559名女性在产后使用了该药物。在怀孕期间，共有449名女性因严重感染住院，其中31人曾使用TNFi；而在产后，共有205名女性因感染住院，其中17人使用过TNFi。

在分析结果中，研究发现怀孕期间使用TNFi与严重感染风险的调整后风险比为1.39（95%置信区间为0.95–2.05），产后则为1.22（95%置信区间为0.72–2.06）。尽管这些风险比显示了TNFi可能增加感染风险的倾向，但置信区间较宽，包含了风险为零的可能性，因此无法确认存在显著的增加风险。这一结果表明，虽然TNFi可能在某些情况下对感染风险产生影响，但目前尚无明确证据支持其与严重感染之间的统计学关联。

为了进一步探讨TNFi对不同类型的严重感染的影响，研究团队还分析了各类感染的发病率，包括腹部感染、呼吸道感染、皮肤和肌肉骨骼感染、泌尿系统感染以及病毒或系统性感染等。结果显示，怀孕期间接受TNFi治疗的女性中，最常见的感染类型是与怀孕相关的母体感染（如其他病毒感染和产前感染）以及泌尿系统感染；而在产后，最常见的感染类型为与分娩相关的严重感染（如大出血感染）以及病毒或系统性感染。值得注意的是，尽管某些药物如依那西普（etanercept）和阿达木单抗（adalimumab）在怀孕期间和产后均显示出较高的感染发生率，但其置信区间仍然未能排除风险为零的可能性。

此外，研究还探讨了不同TNFi类型之间的差异。在怀孕期间，使用不同TNFi的女性感染率存在差异，但总体而言，这种差异并未达到统计学显著水平。在产后阶段，感染率的变化同样没有显著的药物类型差异。这一发现表明，TNFi的不同类型在感染风险方面的差异可能较小，或者需要更大的样本量才能得出明确结论。

为了评估TNFi使用对感染风险的潜在影响，研究团队进行了多种敏感性分析，包括调整暴露时间窗口（即从处方或注射后的时间段）。在怀孕期间，若将暴露时间窗口缩短至三到四半衰期，感染风险的估计值接近零，而延长至六到七半衰期则略微增加了风险。这些结果提示，TNFi暴露时间的定义可能对最终的风险评估产生一定影响，但整体趋势仍不显著。此外，研究还考虑了TNFi使用频率对感染风险的影响，发现即使只接受两次以上处方的患者，其感染风险也未明显增加。

研究团队还分析了不同疾病类别对感染风险的影响。根据疾病类型，患者被分为四组：第一组为患有IBD的女性，第二组为患有RA但无IBD的女性，第三组为患有PsA但无RA或IBD的女性，第四组为患有AS或PsO但无上述疾病的女性。结果显示，不同疾病类别之间存在一定的差异，但受限于样本量，某些疾病的分析结果并不具有统计学意义。因此，疾病类型对感染风险的影响可能较为复杂，需要进一步研究。

尽管本研究提供了重要的信息，但仍然存在一些局限性。首先，由于MarketScan数据库仅记录处方的填充情况，而未明确记录患者是否实际服用了药物，因此可能存在药物使用情况的误分类问题。然而，考虑到大多数患者在填充处方后确实会使用药物，尤其是TNFi这类需要定期注射的药物，这种误分类的影响可能较小。其次，该数据库并未记录怀孕的确切开始时间，这可能影响对TNFi暴露时间的准确判断。为此，研究团队采用了经过验证的算法来估计怀孕的起始时间，包括根据分娩时间推算出的孕周。此外，研究团队还对疾病严重程度进行了间接调整，例如通过记录患者的住院次数和专科就诊次数，这些指标可以作为疾病活动性的替代标志。

研究的另一项重要发现是，TNFi使用与严重感染之间的关联可能受到其他因素的干扰，例如患者在怀孕前的共病情况、药物使用习惯以及医疗资源的使用频率。因此，在分析中，研究团队对这些变量进行了控制，以减少潜在的混淆因素。此外，由于数据来源的限制，某些变量如社会经济状况、体重指数和吸烟情况等未能纳入分析，这些因素可能对感染风险产生影响。

总体而言，本研究的结果表明，在怀孕期间和产后，TNFi的使用并未与严重感染风险的显著增加相关。尽管点估计显示可能有风险，但置信区间较宽，无法排除风险为零的可能性。这一发现为临床实践提供了重要的参考，尤其是在决定是否继续使用TNFi治疗怀孕女性时，需要结合个体情况和风险评估。同时，研究也强调了进一步研究的必要性，特别是在分析不同药物类型、疾病类别以及长期使用对感染风险的影响方面。

本研究的结论对于临床医生和患者具有重要意义。首先，它为医生在治疗怀孕女性时提供了更全面的数据支持，帮助他们权衡药物的益处与潜在风险。其次，它也为患者提供了更准确的信息，使他们能够更好地了解TNFi在怀孕期间和产后可能带来的感染风险。此外，该研究还强调了对数据来源的局限性进行充分认识的重要性，以便在未来的临床研究和数据分析中采取更合适的调整措施。

研究的作者们在文章中详细说明了他们的贡献，包括概念设计、方法制定、数据收集、分析和撰写等。作为通讯作者，Vinet博士确认所有作者都对文章的最终版本进行了审核，并确保研究符合伦理审查和研究声明的要求。

总的来说，本研究通过大规模的回顾性队列分析，探讨了TNFi在怀孕期间和产后对严重感染风险的影响。尽管研究结果未能发现显著的增加风险，但其分析方法和结果为未来相关研究提供了重要的基础。此外，研究还强调了在临床实践中，需要综合考虑多种因素，包括药物类型、疾病严重程度以及患者的个体情况，以优化TNFi的使用策略，并确保怀孕女性的健康和安全。