早发性胎儿生长受限中胎儿和母体参数的时间变化：一项多中心、回顾性队列研究

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Temporal Changes in Fetal and Maternal Parameters in Early-Onset Fetal Growth Restriction: A Multicenter, Retrospective Cohort Study

本研究旨在分析早期发生产前不足（FGR）的胎儿及母体参数时间序列变化。通过多中心回顾性研究，发现早产组分娩前7天脐动脉血流异常及卡氏图异常概率显著增加，而足月分娩组以脑动脉血流异常为主。母体参数显示分娩前7天抗高血压药物使用率达75%。研究将FGR分为三组，严重组新生儿不良结局发生率高达48.8%。结果为临床管理提供了重要时间序列依据，强调多参数动态监测和分层管理的重要性。

　　早期胎儿生长受限（FGR）是一种在妊娠早期诊断的严重并发症，其发生率约为0.5%至1.0%，并且与新生儿发病率和死亡率显著相关。由于FGR的复杂性和不确定性，确定最佳分娩时间对于临床管理至关重要。本研究通过分析一组大规模的早期FGR病例，探讨了从诊断到分娩期间胎儿和母体参数的变化序列，以期为临床决策提供依据。

### 一、研究背景与意义

早期FGR指的是胎儿在妊娠32周之前未能达到其应有的生长潜力。该病症在高收入国家中通常由胎盘功能不全引起，导致胎儿宫内缺氧。为了防止胎儿因缺氧而出现长期损害，如死产或严重的神经系统损伤，医生通常会选择提前分娩。然而，提前分娩本身也伴随着风险，例如早产带来的并发症。因此，如何在这些风险之间取得平衡，是临床管理中的关键问题。

在这些复杂的情况下，母体和胎儿的健康参数变化对决定分娩时机具有重要指导意义。例如，胎儿的脐动脉和大脑中动脉的血流阻力指数、静脉导管的血流指数以及胎心监护（CTG）的结果，都可能成为预示胎儿状况恶化的指标。此外，母体的血压、使用抗高血压药物的情况以及是否患有子痫前期或HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少综合征）等，也会影响分娩决策。

### 二、研究方法与设计

本研究是基于一项名为“OPTICORE”的多中心回顾性队列研究的二次分析。OPTICORE研究旨在优化抗早产药物（ACS）的使用时机，以改善早期FGR患者的预后。研究涵盖了荷兰六家三级医院的数据，时间跨度为2012年至2021年。研究对象需符合早期FGR的诊断标准，并且是单胎妊娠。患者需要主动接受胎儿管理，并且年龄需大于或等于18岁。研究排除了多胎妊娠、胎儿遗传或先天性疾病以及数据不可用于研究的患者。

在数据收集方面，研究者在早期FGR诊断后，持续记录胎儿和母体的各项参数，包括胎儿的血流指标、CTG结果以及母体的用药情况和疾病诊断。数据采集的频率根据疾病的严重程度和医院的监测指南有所不同。一些医院采用较早的入院策略，即一旦发现脐动脉阻力指数异常，就立即入院并进行每日胎心监护；而另一些医院则在脐动脉出现无反应或逆转的舒张末期血流时才考虑入院，并加强监测频率。

研究中采用混合效应模型对胎儿和母体参数的变化进行分析，以评估不同时间点上异常参数的概率及其随时间的变化趋势。为了更好地理解这些变化，研究还计算了Z分数，用于标准化胎儿各项参数的测量值，并显示其相对于正常范围的偏离程度。

### 三、研究结果与发现

研究纳入了1453名患者，其中1025名在妊娠32周之前分娩，428名在32周或之后分娩。结果显示，妊娠早期FGR患者在分娩前的最后几天中，胎儿的脐动脉舒张末期血流异常和CTG异常的概率显著增加。具体而言，脐动脉舒张末期血流异常的概率从分娩前7天的25%上升到50%，而CTG异常的概率则从10%上升到55%。

对于母体参数，研究发现，在妊娠32周前分娩的患者中，使用抗高血压药物的概率显著上升，达到接近75%。这表明，随着胎儿状况恶化，母体的高血压可能更加明显，从而需要更积极的干预措施。

此外，研究还根据FGR的严重程度将其分为三个主要亚组：
1. **仅根据生物测量值诊断的早期FGR**，但脐动脉阻力指数正常（即低于第95百分位）；
2. **脐动脉阻力指数异常（高于第95百分位）且仅有正向舒张末期血流的早期FGR**；
3. **至少出现两次脐动脉无反应或逆转舒张末期血流的早期FGR**。

每个亚组的分娩时间、出生体重、剖宫产率以及不良围产期结局的比例均有所不同。例如，最严重的FGR亚组中，剖宫产率高达100%，出生体重显著低于其他亚组，并且不良围产期结局的比例也更高。

### 四、讨论与临床意义

本研究的结果与以往的研究基本一致，表明胎儿和母体的参数变化存在一定的时间序列规律。然而，不同研究在定义FGR、统计模型的选择以及测量频率等方面存在差异，这可能导致结果的不一致性。例如，某些研究采用脐动脉阻力指数低于第5百分位或第2百分位作为FGR的诊断标准，而本研究采用的是基于共识的诊断标准。

研究还发现，胎儿和母体参数的变化与不良围产期结局之间存在明确的关联。例如，脐动脉无反应或逆转舒张末期血流的出现，通常预示着胎儿状况恶化，可能需要提前分娩。这一发现对于临床决策具有重要指导意义，尤其是在决定是否需要使用抗早产药物、是否需要将患者转诊至三级医院以及如何调整监测频率等方面。

从临床实践的角度来看，本研究的结果表明，对于某些FGR患者，特别是那些脐动脉阻力指数正常且未合并子痫前期的患者，可能可以采用较轻的门诊监测策略，从而减少医疗资源的消耗。然而，这一结论仍需进一步验证，以确保其适用于更广泛的临床场景。

### 五、研究的局限性与未来方向

尽管本研究具有较大的样本量和较全面的数据收集，但仍存在一些局限性。首先，由于实际操作的可行性，部分测量仅在每次超声检查当天进行，而一些参数如CTG或血压可能需要更频繁的监测。其次，CTG异常的出现可能是提前分娩的直接指征，因此其概率可能受到诊断标准的影响。此外，不同医院对FGR的监测频率存在差异，这可能会影响结果的准确性。

另一个局限是，荷兰大部分医院并未常规测量静脉导管的血流指数，因此该参数的时间序列可能不够可靠。此外，子宫动脉阻力指数在早期FGR中并非一致测量，因此无法提供其变化趋势。这些参数的缺失可能会影响对FGR病情的全面评估。

从研究角度来看，未来的工作应致力于建立针对不同FGR亚组的个性化监测策略。随着医疗技术的发展，如何平衡胎儿和母体的安全、患者满意度以及成本效益，是制定监测方案时需要考虑的重要因素。此外，由于FGR的管理涉及胎儿和母体的双重因素，因此采用多变量分析方法，以综合评估患者的风险，可能是提高临床管理效果的关键。

### 六、研究的临床与研究价值

本研究的结果对于临床实践具有重要的指导意义。首先，它提供了一种系统化的参数变化时间序列，有助于医生在不同阶段判断胎儿的健康状况，并据此制定干预措施。其次，研究揭示了FGR亚组之间的差异，为个体化管理提供了理论依据。例如，对于某些亚组，可能可以采用更保守的监测策略，而对于其他亚组，则需要更频繁的监测和更积极的干预。

此外，研究还强调了多变量分析的重要性。由于FGR的管理涉及多个因素，包括胎儿和母体的健康状况、分娩时机、药物使用等，因此仅依靠单一参数可能不足以全面评估风险。多变量方法能够整合这些信息，为临床决策提供更全面的依据。

最后，本研究的结果也对未来的临床研究提供了方向。随着对FGR的理解不断深入，研究者可以进一步探索不同亚组之间的差异，并寻找更有效的干预措施。例如，如何优化抗早产药物的使用时机，以最大程度地减少早产带来的风险，同时提高胎儿的存活率和健康状况，是一个值得深入研究的问题。此外，如何开发个性化的风险评估工具，以更准确地预测分娩时间，并指导临床决策，也是未来研究的重要目标。

综上所述，本研究通过分析大规模的早期FGR病例，揭示了胎儿和母体参数在分娩前的变化规律，为临床管理提供了重要的参考。这些发现不仅有助于优化分娩时机，还可能推动个性化医疗的发展，从而提高FGR患者的预后。然而，研究结果仍需进一步验证，并结合更多的临床数据进行优化，以实现更精准的管理策略。