基于生理学的拉莫三嗪药代动力学综合模型，用于评估妊娠期、胎儿期、产后期以及母乳喂养新生儿期间的药物暴露情况，并优化用药剂量

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Physiologically based pharmacokinetic integrated models for lamotrigine to evaluate drug exposure and optimize dosage during pregnancy, foetal period, postpartum period, and in breastfed neonates

拉莫三嗪（LTG）多阶段PBPK模型构建及剂量优化研究，采用PK-Sim?和MoBi?平台整合模型，通过蒙特卡洛算法优化参数，验证模型在非孕、孕各阶段、产后期及哺乳期的准确性和稳定性（非孕AFE 0.99，孕期AFE 1.12-1.05，哺乳期AFE 1.08），提出孕期剂量需增加1.3-2.7倍，产后期减量25%周维持暴露，新生儿需关注剂量＞300mg/日。

　　

摘要

研究目的

本研究旨在开发一个基于生理学的拉莫三嗪（LTG）药代动力学（PBPK）集成模型，以评估妊娠期、产后及哺乳期新生儿体内的药物暴露情况，并优化给药方案。同时，该研究还力求在控制母亲癫痫发作的同时，将新生儿的风险降至最低。

方法

使用PK-Sim?和MoBi?构建了集成PBPK模型。将已发表的血浆浓度-时间曲线数据数字化处理，并通过蒙特卡洛算法优化模型参数。通过折误差（0.5–2）、平均折误差（AFE ≈ 1）和绝对平均折误差（AAFE < 1.5）等指标来验证模型的准确性和可靠性。

结果

集成PBPK模型表现出良好的准确性和稳定性（非妊娠期：AFE 0.99，AAFE 1.19；妊娠期：AFE 1.12，AAFE 1.34；产后：AFE 1.05，AAFE 1.15；哺乳期：AFE 1.08，AAFE 1.24；新生儿期：AFE 0.95，AAFE 1.33）。模拟结果显示，在妊娠期间，为达到目标浓度比值，第一、第二和第三孕期的LTG剂量分别需要增加1.3倍、2.4倍和2.7倍；而要恢复到妊娠前的剂量水平，则分别需要增加2倍、4倍和4.2倍。产后，如果每周减少25%的剂量并持续3周，可以稳定地使药物暴露水平恢复到妊娠前水平。当产后LTG剂量超过300毫克/天时，对于0–4周大的新生儿需要格外关注。

结论

所开发的PBPK模型成功模拟了妊娠期、产后及哺乳期拉莫三嗪的体内暴露情况，并为剂量优化和安全性问题提供了建议。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。