基于四极核磁共振晶体学（Quadrupolar NMR crystallography）的两性有机HCl盐晶体结构预测方法（QNMRX-CSP）

《CrystEngComm》：Quadrupolar NMR crystallography guided crystal structure prediction (QNMRX-CSP) of zwitterionic organic HCl salts

两性有机HCl盐晶体结构预测方法QNMRX-CSP通过COSMO水溶剂模型优化和35Cl EFG张量筛选，成功确定ornithine HCl与histidine HCl·H2O的固态结构，其中后者为首次从头计算含水的有机HCl盐结构，验证了方法在复杂固相结构预测中的应用价值。

　　本研究聚焦于一种名为四极核磁共振晶体学引导的晶体结构预测（QNMRX-CSP）的方法，旨在确定两种带有两性离子结构的有机HCl盐的晶体结构。这两种盐分别是L-鸟氨酸HCl（Orn）和L-组氨酸HCl·H?O（Hist）。研究发现，传统的气相几何优化方法在生成这些有机两性离子片段的初始结构模型时存在不足，无法准确反映其固态下的分子构型。为了解决这一问题，研究者采用了COSMO水溶剂模型进行几何优化，从而生成更接近真实结构的初始模型。通过这种方法，QNMRX-CSP能够成功生成与实验确定的晶体结构高度一致的结构模型。此外，Hist是首个包含水分子作为晶体结构组成部分的此类两性离子有机HCl盐，这使得其结构确定更具挑战性，但也为QNMRX-CSP在溶剂化有机盐结构预测中的应用提供了新的机会。

QNMRX-CSP是一种综合多种技术手段的结构预测方法，结合了固体核磁共振（SSNMR）谱学、X射线粉末衍射（PXRD）和量子化学计算。这种方法在有机HCl盐的结构预测中展现出了显著的优势，尤其是在缺乏实验数据的情况下。SSNMR能够提供局部原子环境、键长和分子构象的信息，而PXRD则揭示了晶体的长程有序结构，包括空间群、晶胞参数等关键特征。量子化学计算则用于生成和优化候选结构，并计算核磁共振相互作用张量，这些张量可用于筛选和验证结构模型。QNMRX-CSP通过整合这些信息，能够实现对复杂固体结构的从头计算（de novo）预测。

在本研究中，QNMRX-CSP被应用于Orn和Hist两种盐，分别考察了两种不同的初始条件：一种是基于已知晶体结构生成结构模型，另一种是仅使用分子式、空间群和晶胞参数进行结构预测。在第一种情况下，通过使用已知晶体结构进行几何优化，并提取出合理的分子碎片，生成候选结构。随后，利用一系列筛选指标，如晶胞参数匹配度、静态晶格能量和Cl3?电四极张量（EFG）的匹配度，逐步缩小候选结构的范围，最终保留出与实验结构高度一致的结构模型。在第二种情况下，研究者采用COSMO模型对孤立分子进行几何优化，生成合理的初始结构模型，然后通过类似的筛选过程确定最终的候选结构。这种从孤立分子出发的策略在处理含有水分子的晶体结构时表现出特别的价值，因为水分子的存在增加了结构预测的复杂性。

在应用QNMRX-CSP的过程中，研究团队发现，基于已知晶体结构的预测方法能够更有效地保留与实验结果相符的结构模型。例如，在Orn的预测中，初始的几何优化生成了30,733个候选结构，经过多轮筛选后，最终仅保留了一个结构（6-11），其与已知晶体结构的匹配度非常高，R因子仅为2.09%，远低于10%的阈值。ΔRMSD值为0.003 ?，也远低于0.2 ?的严格标准。这表明QNMRX-CSP在已知晶体结构的基础上，能够准确预测出目标结构。而在Hist的预测中，由于水分子的引入，候选结构的数量显著增加，达到了64,952个，但最终仅保留了两个结构（6-617和2-452），它们的R因子分别为6.67%和6.72%，ΔRMSD值为0.070 ?，均满足结构验证的阈值。这说明QNMRX-CSP在处理含有水分子的结构时，也具有较高的预测精度。

为了进一步验证QNMRX-CSP的性能，研究团队还尝试从孤立分子出发进行结构预测。在Orn的情况下，通过COSMO水溶剂模型对孤立分子进行几何优化，生成了具有不同构象的分子碎片。这些碎片与基于已知晶体结构优化得到的分子碎片相比，展现出不同的电子密度分布和分子构型。通过这种方式生成的初始结构模型，虽然能够提供更合理的分子构象，但也会导致候选结构数量的显著增加。例如，在Orn的预测中，初始生成的候选结构数量达到52,017个，远高于基于已知晶体结构的预测结果。不过，经过筛选后，最终保留的结构数量仍较少，且它们的R因子和ΔRMSD值均符合结构验证的标准，表明QNMRX-CSP在不同初始条件下均能提供高质量的结构预测。

在Hist的预测中，同样采用了COSMO模型对孤立分子进行几何优化，生成了具有合理构象的分子碎片。这些碎片随后被用于Polymorph软件生成候选结构，最终筛选出两个结构（8-331和7-392），它们的R因子分别为5.15%和6.47%，ΔRMSD值分别为0.050 ?和0.058 ?，均表现出良好的匹配度。这说明，即使在没有已知晶体结构的情况下，QNMRX-CSP仍然能够有效地预测出具有水分子的有机HCl盐的晶体结构。

QNMRX-CSP的应用具有重要的实际意义，尤其是在药物研发领域。许多活性药物成分（API）具有复杂的有机结构和多种固态形式，包括多晶型、溶剂化物等。这些固态形式对药物的溶解性、稳定性和生物利用度等关键性能具有显著影响。因此，能够准确预测这些结构，对于优化药物设计和开发具有重要价值。此外，QNMRX-CSP还能够应用于其他功能材料，帮助科学家更好地理解材料的微观结构与其宏观性质之间的关系。

在方法学方面，QNMRX-CSP采用了一系列模块化步骤，以确保结构预测的准确性和效率。其中，模块1（M1）负责生成“化学合理的”分子碎片，模块2（M2）使用Polymorph软件结合蒙特卡洛模拟退火算法（MC-SA）生成候选结构，而模块3（M3）则通过DFT-D2*计算优化候选结构并计算其EFG张量。每个模块都采用不同的筛选指标，以逐步缩小候选结构的范围，最终保留最可能与实验结构匹配的模型。这些指标包括晶胞参数的匹配度、静态晶格能量和EFG张量的匹配度等，通过这些指标的综合应用，QNMRX-CSP能够有效排除不合理的结构，提高预测的准确性。

研究团队还发现，传统气相几何优化方法在生成两性离子结构的初始模型时存在局限性，往往无法准确反映其在固态下的构型。因此，采用COSMO水溶剂模型进行几何优化成为一种更有效的策略。这种方法能够模拟水分子对分子构型的影响，生成更接近真实结构的分子碎片。然而，COSMO模型的应用也带来了一些挑战，例如，若初始分子构型存在轻微误差，可能会导致候选结构数量的显著增加，从而增加计算负担。因此，未来的研究需要进一步优化分子构型筛选策略，结合更先进的分子构象分析方法，以提高结构预测的效率和准确性。

本研究的成果不仅验证了QNMRX-CSP在两性离子有机HCl盐结构预测中的有效性，也为未来的溶剂化物和复杂固态结构的预测提供了新的思路。通过结合SSNMR、PXRD和量子化学计算，QNMRX-CSP能够提供一个全面的结构分析框架，适用于多种类型的有机盐和药物成分。此外，研究还强调了进一步整合更多核磁共振数据（如1H、13C和1?N的化学位移，以及1?N和1?O的EFG张量）的必要性，以增强结构预测的可靠性。虽然这种方法可能会增加计算成本，但其在复杂结构预测中的准确性和实用性无疑具有重要的科学价值。

总之，QNMRX-CSP作为一种结合多种技术手段的结构预测方法，在有机两性离子盐的结构解析中展现出强大的潜力。本研究通过两个不同的初始条件（基于已知晶体结构和孤立分子）对Orn和Hist进行了系统性的验证，证明了该方法在不同场景下的适用性。未来，随着计算技术的进步和更多实验数据的积累，QNMRX-CSP有望在更广泛的材料科学和药物研发领域中得到应用，为发现新的固态形式和优化材料性能提供有力支持。