综述：皮肤免疫与炎症：细胞互作与通讯

《Clinical & Translational Immunology》：Skin immunity and inflammation: cellular interactions and communication

本综述深入探讨了皮肤免疫细胞（如角质形成细胞、LCs、DCs、巨噬细胞、T细胞等）与可溶性因子（TNF、IL-17、IL-23等）通过复杂信号通路（NF-κB、STAT3等）的协同通讯网络，以银屑病为模型揭示了慢性炎症疾病的发病机制与治疗靶点，为免疫皮肤病学研究提供了重要见解。

　　

皮肤组成与皮肤免疫

皮肤作为机体与外界环境之间的重要屏障，由表皮、真皮和皮下组织三层结构组成，并包含毛囊、汗腺和皮脂腺等附属器。皮肤细胞的分布和功能受皮肤结构、部位差异、色素沉着和老化过程的影响，共同协调应对生物过程（如组织修复）、外部损伤（如感染、紫外线伤害）或失控反应（如炎症性皮肤疾病）。

表皮是最外层的皮肤结构，主要由上皮细胞——角质形成细胞构成。这些高度有序的上皮成分不仅通过连接结构提供宿主防御，还通过表达多种先天免疫受体（如Toll样受体，TLRs）和分泌抗菌肽（AMPs）来启动免疫反应。表皮中还包含先天和适应性免疫细胞，如朗格汉斯细胞（LCs）、CD8⁺ T细胞、黑素细胞和γδ T细胞，确保对外界刺激的快速免疫响应。

真皮是结缔组织的纤维层，是稳态下大多数皮肤驻留免疫细胞（如髓样细胞：真皮树突状细胞、巨噬细胞；T细胞：辅助性T细胞（Th）1、Th17和CD8⁺ T细胞）的栖息地。皮下组织主要由脂肪组织构成，将皮肤与下方的肌肉和骨骼相连。脂肪组织中的脂肪细胞分泌瘦素、脂联素和抵抗素等脂肪因子，影响局部和全身免疫反应。真皮还容纳血管、感觉受体、汗腺、毛囊、淋巴管和皮脂腺等附属器，这些结构在维持稳态中发挥关键作用。例如，毛囊作为免疫富集区域，被视为免疫反应的启动中心，通过产生白细胞介素（IL）-17和IL-15支持组织驻留记忆T细胞（TRMs）和调节性T细胞（Tregs）的维持与存活。

环境因素和生物衰老过程导致皮肤低度炎症（炎症衰老），这一过程由多种细胞类型（包括角质形成细胞、成纤维细胞以及先天和适应性免疫细胞）协调完成。例如，与紫外线保护区域相比，紫外线暴露区域观察到LCs的浸润增加。LCs和TRMs在衰老皮肤中的功能退化也与免疫监视能力下降相关，增加了感染风险。

角质形成细胞

角质形成细胞位于机体与外部环境的交界处，在维持机体稳态中扮演关键角色。它们具备检测皮肤微环境中微生物的病原体相关分子模式（PAMPs）和感知应激细胞分泌的危险相关分子模式（DAMPs）的机制。识别PAMPs和DAMPs的受体称为模式识别受体（PRRs），包括TLRs、核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）、视黄酸诱导基因I样受体（RLRs）和C型凝集素受体（CLRs）。这些PRRs表达在细胞膜和细胞内区室，帮助角质形成细胞响应并激活下游事件，如细胞因子和趋化因子的产生，以及核因子κB（NF-κB）和I型干扰素（IFN）等信号通路。

多种失调的信号通路，如信号转导和转录激活因子3（STAT3）、激活蛋白-1（AP-1）和NF-κB，与人类炎症性皮肤疾病（包括银屑病）相关。小鼠模型研究提供了强有力的证据，表明角质形成细胞在启动皮肤炎症中起关键作用。特别是，角质形成细胞中AP-1、NF-κB、细胞死亡成分（如受体相互作用蛋白激酶-1，RIPK1）或核酸传感器（如Z-DNA结合蛋白-1，ZBP1）的异常信号通路会触发皮肤炎症。

肿瘤坏死因子（TNF）是一种与多种炎症疾病相关的促炎细胞因子，TNF阻断剂在临床上成功用于治疗炎症性皮肤疾病，包括银屑病。角质形成细胞中NF-κB或细胞死亡相关基因的特异性调控导致TNF受体依赖性皮肤炎症和免疫失调，显示了角质形成细胞通过TNF介导的细胞因子（如IL-24）分泌和细胞死亡触发炎症的内在能力。

在银屑病的背景下，应激的角质形成细胞通过分泌AMPs（如LL-37和β-防御素）或DAMPs（包括核酸、ATP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1））触发免疫反应。特别是LL-37、β-防御素和S100蛋白在银屑病皮肤中升高。这些AMPs与应激角质形成细胞和其他受损细胞释放的自身DNA形成复合物，然后通过TLR9激活浆细胞样树突状细胞（pDCs）产生和释放I型IFN。I型IFN反应诱导驻留真皮DCs的激活和单核细胞向炎症DCs的成熟。成熟DCs迁移到引流淋巴结并释放IL-23、IL-12和TNF。IL-12和IL-23激活初始T细胞并调节Th1和Th17亚群的成熟和扩展，这些细胞负责维持皮肤中的银屑病炎症。

IL-17A是另一种靶向角质形成细胞并在银屑病期间调节免疫反应的细胞因子。IL-17A诱导角质形成细胞异常增殖和分化，并与TNF协同诱导多种促炎因子，如趋化因子配体（CCL）20、IL-8、TNF、IL-6和IL-1β。这些因子然后形成正反馈环，与不同细胞类型通讯。特别是，角质形成细胞产生的CCL20有助于招募IL-17产生细胞，如Th17细胞和γδ T细胞，而IL-1β与IL-23一起增强Th17细胞的IL-17A产生。Th17细胞分泌IL-17、IL-21和IL-22，驱动角质形成细胞增殖和炎症反应，进而上调IL-36细胞因子和IL-19，强化维持皮肤炎症的正反馈环。

皮肤中的先天免疫

朗格汉斯细胞

LCs位于表皮的棘层角质形成细胞之间，作为免疫哨兵，监视皮肤中的外来抗原，并迁移到淋巴结，通过抗原识别、共刺激分子刺激和细胞因子信号传导等过程启动初始T细胞向效应T细胞的分化。LCs和角质形成细胞之间的相互作用通过细胞粘附分子E-钙粘蛋白 facilitated，使LCs锚定到周围的角质形成细胞。

人LCs的特征是共表达HLA-DR、朗格汉斯蛋白（CD207）和CD1a，而小鼠LCs共表达MHCII、EpCAM和朗格汉斯蛋白（CD207）。LC稳态及其区分病原体和自身信号的能力对于防止导致自身免疫的过度免疫激活至关重要。在稳态条件下，LCs通过呈递抗原和维持或扩展皮肤驻留T细胞群体（如CD4⁺ CD25⁺ Foxp3⁺ CD127^? Tregs）有助于皮肤免疫稳态。相反，应激反应触发角质形成细胞释放TNF、IL-1β、IL-6和IFNγ等促炎细胞因子，调节LCs的激活、迁移和病原体感知能力。

真皮树突状细胞

皮肤中的树突状细胞是免疫监视的关键哨兵，战略性地定位在皮肤的真皮层室中。它们通过捕获抗原、产生细胞因子和趋化因子以及向T细胞呈递抗原来桥接先天和适应性免疫。皮肤DCs大致分为三个主要亚群：浆细胞样DCs（pDCs）、常规DCs（cDCs）和单核细胞衍生的DCs（mo-DCs）。每个亚群表达不同的表型标志物，并在维持皮肤稳态和协调皮肤免疫反应中执行独特功能。

在稳态条件下，cDC1s和cDC2s是人和小鼠真皮层室中主要的树突状细胞群体。小鼠cDC1s以表达CD103、XCR1、CLEC9a（DNGR-1）和DEC205为特征，对应于人类CD141⁺（BDCA3⁺）DCs，同样表达CLEC9a、XCR1和高水平CD205。这些细胞高度专门化于抗原交叉呈递给CD8⁺ T细胞，并在抗病毒和抗肿瘤免疫中发挥关键作用。在银屑病皮肤病变中，一种独特的CD11c⁺ CD141^? CD1c^? DCs群体被发现比健康皮肤上调约10倍。这些炎症DCs对疾病进展至关重要，因为它们产生高水平的IL-23，维持致病性Th17细胞反应，并分泌IL-12和TNF，促进Th1反应和慢性炎症。

相反，cDC2s在小鼠中表达CD11b，在人类中表达CD1c（BDCA1），CD14常在人类炎症DCs中与CD1c共表达。有趣的是，人类皮肤的单细胞RNA测序鉴定了一个促炎CD1c⁺CD14⁺ DC亚群，在银屑病病变中富集。这些DCs共同产生IL-1β和IL-23A，表明在驱动银屑病炎症中的关键作用，并提供了潜在的治疗靶点。

单核细胞和巨噬细胞

单核细胞是高度适应性的单核吞噬细胞，是皮肤免疫监视和稳态的关键介质。它们感知和响应环境触发器的能力使它们能够根据周围组织的细胞因子环境和功能需求采用不同的表型。单核细胞分为两个主要亚群：经典单核细胞（小鼠中Ly6C⁺ CCR2⁺ CX3CR1^?，人类中CD14⁺ CD16^?）和非经典单核细胞（小鼠中Ly6C^? CCR2^? CX3CR1⁺，人类中CD14^dim CD16⁺）。在炎症期间，经典单核细胞通过CCR2介导的信号传导从骨髓迅速迁移到炎症组织。

巨噬细胞是专业的抗原呈递细胞，维持皮肤免疫稳态，是组织修复和炎症的关键参与者。与表皮中的LCs类似，巨噬细胞作为免疫哨兵，持续调查真皮微环境中的PAMPs和DAMPs以启动适当的免疫反应。真皮巨噬细胞由两个主要群体组成：长寿命的组织驻留巨噬细胞和来自外周Ly6C⁺ CCR2⁺ CX3CR1^? 单核细胞的短寿命炎症巨噬细胞。

在稳态条件下，大多数真皮或组织驻留巨噬细胞起源于卵黄囊和/或胎儿肝脏。在炎症期间，真皮驻留组织巨噬细胞不断由单核细胞衍生的巨噬细胞补充，一小部分长寿命组织驻留巨噬细胞在皮肤内具有自我更新能力。这些组织驻留巨噬细胞通常表达泛标志物F4/80、CD64、CD11b、MHCII和MerTK，但不表达Ly6C。CD169由组织驻留巨噬细胞独家表达。

中性粒细胞

中性粒细胞是最早招募到皮肤中的免疫细胞之一，紧随损伤、感染或炎症刺激之后。它们在宿主防御以及放大慢性炎症（如银屑病和HS）中发挥关键作用。

IL-1α、IL-1β、IL-36细胞因子、IL-8、TNF和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等促炎因子在组织损伤或病原体侵袭时从一系列组织驻留细胞（包括角质形成细胞、DCs、LCs和巨噬细胞）释放，促进中性粒细胞招募到皮肤。趋化因子及其受体，如趋化因子受体2（CXCR2）、趋化因子配体16（CXCL16）和白三烯B4（LTB4），是炎症皮肤中中性粒细胞的主要招募者。

皮肤中的适应性免疫

T淋巴细胞

T淋巴细胞或T细胞是皮肤适应性免疫系统的主要细胞类型之一。皮肤驻留T细胞大致分为辅助T细胞（CD4⁺）和细胞毒性T细胞（CD8⁺）。在髓样细胞（如DCs、LCs和巨噬细胞）呈递抗原后，初始CD4⁺ T细胞分化为效应T细胞亚群，并根据局部细胞因子环境驱动Th1、Th2或Th17反应。

记忆T细胞

T细胞通过迁移到感染或受损组织来有效消除病原体，但寿命短。然而，记忆T细胞长期存在，并在重新暴露于先前遇到的抗原时迅速响应。健康皮肤通常 populated with different subsets of CD8⁺ and CD4⁺ 记忆细胞。这些记忆细胞可以进一步分为TRMs、迁移记忆细胞（Tmm）、中央记忆细胞（Tcm）和效应记忆细胞（Tem）。其中，TRMs与保护性免疫和慢性炎症性皮肤疾病的发病机制特别相关。

TRMs是非循环的记忆T细胞，永久驻留在外周组织中，它们在免疫监视和再感染时快速响应中发挥关键作用。CD8⁺ TRMs主要存在于表皮，而CD4⁺ TRMs在小鼠和人类的真皮层室中更丰富。TRMs的典型标志物是CD69（通过S1P1抑制组织排出）和CD103（与角质形成细胞上的E-钙粘蛋白结合用于表皮保留）。

调节性T细胞

T调节细胞（Tregs）是一种专门的T细胞亚群，通过调节其他免疫细胞的功能来维持组织稳态。在健康皮肤中，CD4⁺ Foxp3⁺ Tregs位于毛囊附近。Tregs在皮肤中的丰度和定位使这些细胞能够快速响应炎症和损伤，从而维持稳态。

Tregs主要在胸腺中发育，但也可以从外周CD4⁺ T细胞响应特定信号分化而来。它们的特征是在人类和小鼠中表达表面标志物CD4和CD25以及转录因子Foxp3。这些标志物对于皮肤中Tregs的分化和维持至关重要。

γδ T细胞

γδ T细胞是T淋巴细胞的一个独特亚群，在其TCR结构和功能能力上与传统的αβ T细胞不同。与αβ T细胞不同，γδ T细胞独立于MHC抗原呈递识别抗原，允许对多种抗原、应激诱导配体和微生物代谢物快速响应。

在小鼠皮肤中，有几种γδ T细胞亚型，包括表皮中的树突状表皮T细胞（DETCs）和真皮中的Vγ6和Vγ4 T细胞。DETCs表达Vγ5Vδ1 TCR链，在健康皮肤中占表皮淋巴细胞的90%。DETCs还在免疫监视、表皮稳态中起关键作用，并主要参与组织修复。

结论

理解免疫细胞的细胞网络如何在健康和炎症状态下协调皮肤免疫，对于推进我们对免疫反应的认识和改进皮肤疾病的治疗策略至关重要。本综述以银屑病为疾病模型，提供了对这些细胞通讯的见解。在健康皮肤中，上皮细胞、髓样细胞、T细胞、成纤维细胞和皮肤附属器在免疫监视和维持组织稳态中发挥重要作用。这些细胞检测病原体，促进组织修复，并管理免疫耐受以防止过度炎症或自身免疫。

在炎症期间，如响应感染、损伤或炎症性皮肤疾病，皮肤中的免疫景观发生显著变化。上皮细胞通过细胞因子分泌、细胞死亡和皮肤中的相互作用，在炎症期间促进免疫细胞的招募、维持和积累。髓样细胞增加其招募和激活，导致促炎细胞因子的分泌和效应T细胞的招募。T细胞，特别是Th17细胞和γδ T细胞，变得更加活跃，促进炎症和组织修复。然而，失调的免疫反应可能导致慢性炎症，如银屑病，其中T细胞和髓样细胞维持炎症环境。

关键细胞因子网络（如TNF、IL-17和IL-23）的识别已经改变了银屑病和特应性皮炎等疾病的治疗格局。然而，许多具有高未满足临床需求的皮肤疾病仍然知之甚少。因此，理解这些细胞相互作用以及促炎和抗炎信号之间的平衡，不仅对于发现皮肤病学的新治疗靶点至关重要，而且对于指导旨在预防慢性炎症、管理自身免疫疾病、增强抗癌免疫和恢复组织稳态的免疫疗法的开发也至关重要。