综述：癌症多尺度建模的计算框架

《Clinical and Translational Discovery》：Computational frameworks for modelling cancer across scales

本综述系统梳理了跨尺度癌症建模的计算框架，涵盖常微分方程（ODE）、偏微分方程（PDE）、基于智能体（ABM）及混合多尺度模型，重点探讨了人工智能（AI）与数字孪生（Digital Twin）技术在整合机制性与数据驱动模型方面的前沿进展，为构建可解释、可预测的精准肿瘤学（Precision Oncology）决策支持工具提供了路线图。

　　

1 引言

癌症因其复杂的生物学特性、多样的临床表现及巨大的全球负担，仍是现代医学面临的重大挑战。肿瘤发生是一个由基因突变引发、并由恶性细胞、基质细胞和免疫细胞在动态肿瘤微环境（TME）中的相互作用所维持的非线性多尺度过程。诸如增殖、血管生成、侵袭和转移等过程，在一个受肿瘤类型、分期、位置及患者特异性因素影响的时空异质性环境中展开。

数学与计算模型对于理解肿瘤 initiation、生长及治疗反应的复杂多尺度过程至关重要。它们能够模拟癌症进展，并提供关于治疗反应和耐药性的机制性见解。连接分子、细胞和组织水平的多尺度框架，使得人们对肿瘤动力学有了更整合的理解。

3 癌症的数学与计算建模

基于对生物学基础的理解，如何用简化的数学模型来表征肿瘤发展的复杂过程显得尤为重要。肿瘤生长尤其依赖于氧气、营养物质、生存信号、生长因子的可获得性及其直接微环境条件。数学模型将这些复杂的生物学机制转化为形式化、简化的系统，以便于分析、模拟和预测肿瘤行为。

3.1 机制性与现象学方法

在科学建模中，通常区分两种主要方法：机制性模型和现象学模型。现象学模型侧重于重现可测量的行为，依赖于可识别的模式而非详细的潜在机制。它们通常使用简化的数学关系或统计相关性来预测结果。机制性模型则旨在详细表示潜在的生物学过程，反映其结构和动力学。这通常涉及更高的复杂性，使其构建和校准更具挑战性。然而，它们能提供关于癌细胞行为和肿瘤发展等机制的更深入见解。

3.2 基于常微分方程的模型

常微分方程（ODE）因其相对简单和分析易处理性而常用于癌症研究。ODE描述了一个变量如何基于其当前状态随时间变化，非常适合模拟肿瘤大小、免疫细胞计数或其他动态生物量。

例如，早期肿瘤生长常使用指数增长方程建模：dN/dt = rN (方程1)，其中 N 表示时间 t 时的肿瘤细胞数量，r 是马尔萨斯增长率。

广义逻辑方程（方程2）扩展了经典的指数增长模型，纳入了增长减速现象。一个常用形式是 dN/dt = rN[1 - (N/K)^θ] (方程3)，其中 θ 控制接近极限的速率。该模型生成特征性的S形生长曲线。

基本肿瘤生长模型可扩展以考虑化疗干预：dN/dt = rN - κC(t)N (方程4)，其中 κC(t)N 项模拟由化疗药物诱导的细胞死亡。

血管生成或新血管形成是肿瘤生长中的关键过程。一个两室模型使用耦合的ODE系统来捕获肿瘤细胞与血管发育之间的动态相互作用。肿瘤室由 dN/dt = r(N, K)N 描述，其中 K 是动态变量，代表血管供应。内皮室描述肿瘤承载能力 K 的动态：dK/dt = ... ，包含了外部抗血管生成药物的抑制效应等因素。

其他经典的肿瘤生长模型包括Gompertz模型（方程7）和von Bertalanffy模型（方程8），它们提供了便于从实验数据中估计参数的解析解。

3.3 基于偏微分方程的模型

虽然ODE模型擅长捕捉时间依赖的肿瘤动力学，但在描述肿瘤或其微环境内的空间异质性方面存在局限。偏微分方程（PDE）模型通过将细胞密度或组织浓度等变量表示为空间和时间的连续函数，规避了这一限制。

其中，多相模型尤为显著。在该方法中，肿瘤及其宿主组织被视为由几个连续相组成的系统，每个相代表一个独特的生物组成部分。多相PDE模型的一般形式可以表示为 ?φ_α/?t + ?·(φ_αv_α) = diffusion + source - sink terms (方程9)。

化学物种（如营养物质、氧气或基质降解酶MDEs）通过额外的耦合PDE建模，通常采用反应-扩散方程的形式。

处理组织类型之间移动边界的一种常见计算策略是水平集方法（Level Set Method），它引入了一个额外的PDE：?ψ/?t + V·?ψ = 0 (方程10)。

另一类广泛使用的PDE是平流/反应-扩散方程。平流-扩散方程（方程11）为描述细胞迁移提供了一个通用框架。一个特别重要且通常更简单的PDE类别是反应-扩散方程（方程12），常用于模拟早期肿瘤形成过程中的细胞浓度或化学物种浓度。

化学物种（如MDEs）也常使用反应-扩散方程建模。一个包含这些过程的通用公式是平流-反应-扩散（ARD）系统（方程13）。

构建宏观PDE模型的另一种方法由基于动力学理论的方法提供，该方法从更详细的细胞或分子动力学中推导出连续统水平的描述。

3.4 基于智能体与混合模型

基于智能体的模型（ABM）是一种空间显式的计算方法，常用于癌症研究，以探究系统水平的复杂行为（如肿瘤生长、侵袭和形态演化）如何从个体组分的相互作用中产生。在这些模型中，每个智能体（Agent）通常代表一个单个细胞，其行为受预定义的规则支配。

混合模型通过将离散的基于智能体的描述与可扩散场（如氧气、营养物质）的连续表示相耦合，扩展了ABM框架。这些连续场通常使用PDE建模，而细胞智能体则遵循其生命过程（生命周期）的离散规则。

在混合模型中，ABM与连续统方法相耦合以捕获多个层次的相互作用。例如，ABM可以表示细胞水平，而连续统模型描述组织水平的环境。这些连续统模型通常被表述为PDE，通常是反应-扩散方程的形式，以描述肿瘤微环境（TME）内可溶性因子（如营养物质或信号分子）的时空分布。

此类PDE的一般形式（方程14）描述了模型中连续统组分的物质浓度。这里，扩散项、源项和汇项形成了连续统PDE与混合模型的基于智能体组件之间的耦合接口。

4 癌症建模的应用与案例研究

4.2 肿瘤生长与转移的动态模型

Haustein和Schumacher提出了一个计算高效的模型来描述肿瘤生长和转移动力学。该模型追踪连续世代的肿瘤细胞，可以表示生物学相关特征，如肿瘤承载能力、转移性生长的开始以及给定时间的转移灶数量。该模型依赖于转移级联中事件的 chronological progression（时间顺序进程）。

该模型使用两个嵌入的生长框架来捕获类似Gompertz的肿瘤生长：代谢停滞（MS）模型和世代依赖速率（GDR）模型。该模型还使用数学描述（方程15）量化了血流中的细胞清除。循环细胞中的一小部分成功定植远处部位形成转移。肿瘤的特征倍增时间由方程16给出，世代时间由方程17表示。

关于转移播散，GDR模型假设初始转移步骤与肿瘤体积成正比，而MS模型模拟与肿瘤表面成正比的播散。

4.3 血管生成与肿瘤生长的数学模型

Zheng和Sweidan提出了一个耦合的数学框架，将血管生成和肿瘤生长描述为一维空间中的非线性PDE系统。在该公式中，血管生成组件将毛细血管网络建模为粘弹性连续统。肿瘤生长组件遵循达西定律（Darcy's Law），将肿瘤团块视为不可压缩流体。

模型中的肿瘤扩张明确依赖于营养可用性。缺氧肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），刺激内皮细胞增殖并引导新毛细血管形成。这些毛细血管随后输送营养物质，局部营养浓度直接影响肿瘤生长（方程18）。

VEGF浓度由反应-扩散方程控制（方程19）。缺氧区域被定义为营养浓度低于存活阈值的地方。

肿瘤速度与压力通过达西定律耦合（方程20）。营养浓度也受反应-扩散方程支配（方程21）。肿瘤区域的边界根据局部肿瘤速度演化（方程22, 23）。

4.4 三阴性乳腺癌对联合治疗反应的数学模型

Davenport等人开发了一个耦合ODE模型来描述三阴性乳腺癌对化疗药物多柔比星（DRB）和紫杉醇（PTX）联合治疗的生物学反应。该模型是区室化的，代表了肿瘤增殖（P）、坏死（N）、凋亡（A）和免疫反应（I）。这些区室共同构成总肿瘤体积T。

每种疗法（DRB或PTX）的药物动力学由方程25描述，其中包含肿瘤区室与药物之间的相互作用。

5 数字孪生、人工智能驱动的建模与转化应用

5.1 癌症建模中的数字孪生

数字孪生建立在既有的肿瘤生长数学和计算框架之上，代表了精准肿瘤学的新前沿。这些生物系统的硅基副本在细胞、组织和器官水平上捕获了肿瘤行为的潜在机制。数字孪生可以模拟从单细胞动力学到三维组织演化的过程。

除了基础研究，数字孪生越来越多地用于优化药物开发、预测患者特异性治疗结果和设计个体化治疗策略。

5.2 计算肿瘤学中的机器学习与人工智能驱动模型

ML和DL的最新进展将计算肿瘤学的范围扩展到了机制性和混合框架之外。图神经网络、基于Transformer的架构和多模态整合模型等技术使得能够结合组织病理学、成像和多组学数据。这允许发现隐藏关系并预测治疗结果。

这些发展补充了机制性模型，形成了机制性学习（Mechanistic Learning）的基础，它将可解释性与数据驱动的预测能力结合起来。将这些人工智能驱动的方法与数字孪生管道相集成，为通向动态的、患者特异性的建模和实时决策支持提供了一条有前途的途径。

5.3 优化诊断与治疗

数学和计算模型在诊断和治疗设计的转化应用中发挥着至关重要的作用。循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为一种用于实时疾病监测的微创生物标志物。成像数据可以进一步增强模型校准和验证。

这些模型的一个主要目标是改进和个性化治疗。计算模拟可以评估替代的给药方案，例如由ctDNA动力学指导的连续、间歇或适应性治疗，以抑制耐药克隆并延迟复发。

6 计算建模的优势与局限

数学和计算模型是理解不同生物尺度癌症动力学不可或缺的工具。它们提供关于增殖、凋亡和 therapy resistance 等过程的机制性见解。在患者水平，模型通过整合多模态数据来支持个性化医疗。

尽管有这些优势，主要的挑战仍然存在。空间分辨的PDE模型通常需要强大的结构假设，并且比简单的基于ODE的框架更难校准或验证。模型性能对数据的可用性和质量高度敏感。

其中一些局限性通过互补的建模范式得到解决。ABM和混合框架提供了随机细胞间相互作用、克隆进化和肿瘤形态发展的详细表示。混合多尺度模型将ABM与PDE或ODE集成，以桥接细胞和组织水平。

数字孪生通过将机制核心与患者特异性、数据驱动层和适应性反馈回路集成，将这些框架扩展到转化应用。然而，这些系统需要在临床环境中广泛部署之前，进行标准化数据管道、监管验证和计算互操作性。

新兴的机会在于机制性学习，即机制模型与ML的融合。数据同化、纵向成像和生物标志物整合方面的进展改善了模型校准并约束了参数。

7 跨尺度癌症建模路线图

为了将上述多样的计算框架转化为研究人员的实用指南，我们提出了一个用于跨生物尺度开发和选择癌症模型的概念路线图。该路线图提供了一个从问题定义到临床转化的结构化工作流程。

创建模型的努力应始于明确定义生物或临床问题以及关注尺度。这些因素决定了合适的数学形式主义。在分子和细胞内水平，ODE系统通常足以描述生化信号和调控反馈机制。然而，细胞尺度现象通常需要空间分辨的表征。组织和器官水平的过程最好通过连续统PDE框架或耦合离散和连续动力学的混合多尺度方法来捕获。

在定义了生物尺度之后，下一步是选择与研究目标一致的建模范式。机制性ODE和PDE模型有利于假设驱动的研究。相比之下，ABM和混合模型非常适合捕获随机性、异质性和微环境反馈。

模型构建中的一个关键阶段是将生物过程映射到数学形式主义。必须通过反应、扩散和平流项（对于ODE和PDE）或行为规则（对于ABM）来表达关键状态变量。参数化应基于定量实验或临床数据。

模型验证和细化应在适当的实验或临床尺度上进行。桥接多个生物组织层次需要多尺度集成。

最后，路线图最终落实到临床转化，经过校准的模型演变为数字孪生，模拟个体治疗反应。这些系统整合了多模态患者数据，以实时优化治疗策略。

8 结论

本综述考察了用于描述跨生物尺度癌症动力学的数学和计算框架。理解肿瘤行为和预测疾病进展是肿瘤学的核心目标，有可能改变诊断和治疗决策。虽然没有单一的建模范式是普遍适用的，但每一种都提供了对癌症复杂生物学的见解。

一个关键的挑战仍然存在：通过整合患者特异性数据来个性化诊断和治疗。新兴的方法，如计算机模拟、数字孪生和人工智能驱动的机制性学习，在推进精准肿瘤学方面显示出巨大前景。持续的进展取决于提高模型的准确性、可扩展性和转化验证，这需要计算建模与临床和实验研究的紧密整合。