接受透析的终末期肾病患者中克拉扎珠单抗的人群药代动力学及药代动力学-药效学分析

《Clinical and Translational Science》：Population Pharmacokinetic and Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis for Clazakizumab in Patients With End-Stage Kidney Disease Undergoing Dialysis

心血管疾病和糖尿病维持透析患者中，Clazakizumab（抗IL-6单抗）剂量选择研究显示，5mg和10mg IV每4周给药可使80%以上患者实现基线hs-CRP ≥80%下降，且10mg组Week12达标率更高，最终推荐5mg用于III期试验。

　　这项研究聚焦于一种名为clazakizumab的单克隆抗体药物，其作用机制是通过靶向白细胞介素-6（IL-6）配体，从而抑制IL-6的下游活性并减轻由IL-6驱动的炎症反应。IL-6在心血管疾病（CVD）和糖尿病患者中扮演重要角色，尤其是在接受维持性透析的患者群体中，其高水平的炎症标志物如高敏感C反应蛋白（hs-CRP）已被证明与心血管事件密切相关。因此，clazakizumab可能在降低心血管事件风险方面具有潜在价值。该研究的目的是评估clazakizumab在这些患者群体中的药代动力学（PK）特征以及其与hs-CRP浓度之间的药效动力学（PD）关系，从而为后续的III期临床试验提供剂量选择依据。

在II期剂量寻找试验中，研究人员对接受维持性透析的成年人群进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。这些患者在基线时具有hs-CRP ≥ 2 mg/L，表明存在一定程度的炎症状态。试验中，患者被随机分配到接受2.5 mg、5 mg或10 mg的clazakizumab组，或安慰剂组，每4周接受一次静脉注射（IV）。通过分析这些数据，研究人员构建了一个群体药代动力学（popPK）模型和一个纵向药代动力学-药效动力学（PK-PD）模型，以描述clazakizumab浓度与hs-CRP浓度之间的关系。模型结果表明，所有剂量组都能实现超过80%的患者在第12周时hs-CRP浓度较基线下降至少80%，并且hs-CRP浓度低于2 mg/L的比例分别为67.7%、76.7%和82.6%。这些结果支持了III期临床试验中选择5 mg IV每4周一次的剂量方案。

在研究过程中，研究人员采用了多种方法来提高模型的准确性和可预测性。例如，为了更好地估计clazakizumab与hs-CRP之间的IC50值（即50%最大抑制浓度），他们采用了自然对数变换（ln-transformation）来处理hs-CRP数据，使用M3方法进行缺失值的插补，固定Imax为1，估计Hill因子以更精确地描述暴露-反应（E-R）关系，并应用Manly变换以标准化IC50的个体间变异（IIV）分布。这些方法的应用有助于更全面地描述数据，尤其是在许多hs-CRP浓度接近检测下限（LLOQ）的情况下。

研究采用的PK-PD模型是一个间接响应抑制模型，即clazakizumab浓度抑制了hs-CRP生成的零阶速率（kin）。这一模型能够更好地反映clazakizumab在体内对hs-CRP的抑制效果。研究人员还对模型进行了敏感性分析、非参数Bootstrap分析和预测校正的视觉预测检查（pcVPC），以验证模型的稳健性和预测能力。这些分析结果表明，最终的PK-PD模型能够较为准确地预测不同剂量组在第12周时的hs-CRP浓度变化情况。

此外，研究人员使用了虚拟人群（1000名患者）进行蒙特卡洛模拟，以评估不同剂量方案对hs-CRP浓度的影响。模拟结果显示，所有剂量组都能达到目标效果，即至少80%的患者在第12周时hs-CRP浓度下降80%以上，且hs-CRP浓度低于2 mg/L。这些模拟结果为III期临床试验中选择适当的剂量方案提供了有力支持。

在药代动力学分析方面，clazakizumab的PK数据表明，其在体内符合双室模型，且清除率（CL）和分布容积（V1和V2）在不同剂量之间表现出剂量依赖性。此外，研究发现基线自由IL-6浓度对CL有显著影响，而体重对CL和V1的影响也得到了验证。这些参数的估计通过非参数Bootstrap分析得到了验证，且其置信区间（CI）均符合研究要求。

尽管研究结果提供了重要的信息，但该研究仍存在一些局限性。首先，样本量相对较小，可能不足以支持深入的亚组分析。其次，第12周的hs-CRP抑制效果仅作为剂量选择的依据，而III期试验的持续时间更长（52周），因此可能需要进一步观察长期使用clazakizumab的安全性和疗效。此外，研究中未收集有关残余肾功能的数据，这可能影响对药物清除率的全面评估。

总体而言，这项研究为clazakizumab在维持性透析患者中的应用提供了坚实的科学依据。通过建立群体药代动力学模型和纵向药代动力学-药效动力学模型，研究人员能够更准确地预测不同剂量方案对hs-CRP浓度的影响，从而为III期临床试验中选择合适的剂量提供了支持。同时，研究还强调了在药物开发过程中，从II期到III期的过渡阶段，如何通过先进的模型构建和方法学改进，克服数据信息不足的问题，以确保剂量选择的科学性和合理性。这些成果不仅有助于提高clazakizumab在心血管疾病治疗中的临床应用前景，也为其他涉及慢性炎症疾病的药物开发提供了参考价值。