推断狐猴（Daubentonia madagascariensis）的精细尺度突变和重组率图谱

《Ecology and Evolution》：Inferring Fine-Scale Mutation and Recombination Rate Maps in Aye-Ayes (Daubentonia madagascariensis)

基因突变率与重组率对基因组多样性的影响研究——以狐猴为例。通过整合全基因组测序数据和谱系信息，首次构建了狐猴基因组精细的突变（平均0.4×10^-8 bp/代）和重组率（平均0.68 cM/Mb）图谱，揭示其突变率显著低于人类等灵长类，重组率分布特征与已研究物种相似但整体水平较低，并发现重组热点与PRDM9结合基序存在显著关联。研究为校正进化模型中的率异质性提供了新数据。

　　基因突变和重组速率是塑造基因组多样性的重要进化机制。这些速率不仅在种群和物种之间存在差异，而且在个体基因组的不同区域之间也表现出显著的不均匀性。尽管已有研究表明，忽略基因组层面的速率异质性可能会导致对选择性和中性进化过程的错误推断，但目前仅在少数几种生物中获得了突变和重组速率图谱。本文研究了濒危的狐猴类动物——狐猴（*Daubentonia madagascariensis*），该物种代表了灵长类动物中最早的分支之一，因此是研究更常见研究的类人猿（haplorrhines）的重要旁系。利用最近发布的完整注释基因组以及高质量的种群测序数据，我们推断出狐猴基因组中的精细尺度突变和重组速率图谱，并发现狐猴的突变和重组速率普遍低于其他灵长类动物。

突变和重组的速率差异对其他进化过程产生了深远的影响。例如，这些速率的不均匀性可能改变Hill-Robertson效应（Hill和Robertson，1966；Felsenstein，1974），从而影响选择在连锁位点上的作用（Maynard Smith和Haigh，1974；Begun和Aquadro，1992；Charlesworth等，1993；Charlesworth和Jensen，2021；2022）。因此，研究这些速率的异质性不仅有助于理解基因组的进化机制，也为改进未来的进化模型提供了重要基础。

在灵长类动物中，人类及其近亲（如非人类大猿）的高质量突变和重组速率估计是较为常见的。例如，人类的突变率约为每碱基对每代10^-8，而重组率则在最长的常染色体上为0.96至2.11 cM/Mb之间，整体的性平均重组率为约1 cM/Mb（Kong等，2002）。然而，近期的高质量种群基因组数据和完整的基因组注释使我们能够直接估算狐猴的突变和重组速率。我们发现，狐猴的平均基因组突变率为约1.1 × 10^-8 每碱基对每代，尽管野生个体的突变率可能更低，接近0.4 × 10^-8。此外，狐猴的重组率平均为0.85 cM/Mb，且在基因组的不同区域表现出显著的异质性。通过比较直接估算的突变率和基于种群数据的间接估算，我们进一步验证了狐猴的突变和重组速率普遍低于其他灵长类动物。

在研究狐猴的重组速率时，我们发现其基因组的重组景观与其它灵长类动物相似，例如在端粒区域重组率较高，而在着丝粒和近着丝粒区域则较低。这种异质性可能与基因组的组成特征有关，例如GC含量和外显子密度。通过离散小波变换，我们分析了不同尺度下这些特征对重组速率的影响。结果表明，GC富集区域的重组率普遍较高，这可能与基因转换过程有关，即在减数分裂重组过程中，GC碱基更倾向于被保留，从而提高了这些区域的GC含量。此外，高重组区域可能减少选择在连锁位点上的作用，从而允许更多遗传多样性在这些区域持续存在。

我们还通过模拟数据评估了pyrho工具的性能。该工具能够利用种群规模变化的历史数据来估算重组速率，但在我们的模拟中，它始终低估了重组速率。这一结果与近期研究一致，显示pyrho在种群规模下降的情况下，若样本量较小，可能会低估重组速率。因此，在使用pyrho进行分析时，需要考虑到这些局限性，并根据具体情况进行调整。我们通过将pyrho的重组速率估算与基于家系的重组图谱进行比对，对估算结果进行了重新校准，以确保其准确性。

本研究的成果不仅揭示了狐猴基因组中突变和重组速率的异质性，也为理解灵长类动物的进化机制提供了新的视角。由于狐猴是高度濒危的物种，且其基因组特征与其他灵长类动物存在显著差异，这些数据对未来的灵长类进化模型具有重要意义。此外，我们还发现，狐猴的重组景观与其它灵长类动物相似，但在某些区域（如携带PRDM9结合位点的区域）表现出更高的重组率。这些区域可能对基因组的进化和遗传多样性维持起到关键作用。

本研究的贡献在于，首次基于种群数据推断出狐猴的精细尺度突变和重组速率图谱，从而填补了灵长类动物基因组研究的空白。通过结合直接的家系数据和间接的种群数据，我们不仅获得了更准确的突变和重组速率估计，还揭示了这些速率在基因组不同区域的分布模式。这些发现对于理解灵长类动物的进化机制、种群动态以及遗传多样性维持具有重要意义。同时，这些数据也为未来的研究提供了基础，尤其是在探索基因组异质性如何影响选择和中性进化过程方面。

总之，本研究通过分析狐猴的基因组数据，揭示了其突变和重组速率的异质性，并展示了这些速率如何影响基因组的进化过程。这些结果不仅有助于理解狐猴的进化历史，也为灵长类动物的进化模型提供了新的数据支持。随着更多物种的基因组数据的获取，我们期待这些研究成果能够进一步推动对基因组异质性的系统性研究，为进化生物学和遗传学提供更全面的视角。