鞘氨醇-1-磷酸裂解酶的抑制作用可增强成年心肌细胞的糖酵解能力，并恢复糖尿病性心肌病中的糖酵解流程

《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Sphingosine-1-Phosphate Lyase Inhibition Increases Glycolysis in Adult Cardiomyocytes and Restores Glycolytic Flux in Diabetic Cardiomyopathy

研究通过抑制S1P酶发现内源性S1P增强心肌细胞糖酵解，并改善糖尿病心肌病代谢紊乱。

　　Sphingosine-1-phosphate (S1P) 是一种具有生物活性的脂质，广泛参与多种生理和病理过程。在心脏领域，S1P 被认为具有显著的保护作用，尤其是在心肌梗死、心力衰竭和预适应等情况下。然而，尽管 S1P 在心脏保护方面表现出色，其对心脏能量代谢的具体影响尚不明确。为了填补这一知识空白，研究人员利用 Seahorse 技术对成年心肌细胞（ACM）的糖酵解过程进行了深入研究，揭示了 S1P 在细胞内而非细胞外对基础糖酵解和糖酵解能力的增强作用。研究发现，通过抑制 S1P 水解酶，使得 S1P 在细胞内浓度显著上升，从而导致糖酵解能力提升。这种提升在急性 S1P 刺激下并未显现，表明 S1P 的作用可能依赖于其在细胞内的持续存在，而非瞬时的外源性刺激。

为了进一步验证这一现象，研究人员还比较了正常喂养小鼠和长期高热量饮食导致的前糖尿病小鼠之间的糖酵解能力。结果显示，前糖尿病状态下的心肌细胞糖酵解能力出现了逐渐下降的趋势，但心脏功能尚未受到明显影响，尽管超声心动图显示了轻度的心室肥厚。值得注意的是，通过 S1P 水解酶的抑制，这些细胞的糖酵解能力可以恢复到正常水平，同时心室肥厚也有所改善。这表明，S1P 水平的调控可能在维持心脏代谢平衡中发挥重要作用，尤其是在代谢性疾病背景下。

在这一研究中，研究人员还关注了 S1P 对葡萄糖摄取的影响。通过使用 Glucose Uptake-Glo 实验，他们发现 S1P 水解酶抑制不仅提高了细胞内的 S1P 浓度，还显著增加了葡萄糖的摄入量。这一发现与之前在红细胞中观察到的 S1P 作用机制相呼应，其中 S1P 通过影响 GLUT1 和 GLUT4 的表达，调节了葡萄糖的转运。然而，在心肌细胞中，S1P 的作用似乎更依赖于 GLUT4 的激活，而不是 S1P 受体的直接信号传导。通过构建 GLUT4 缺陷的心肌细胞模型，研究人员发现 S1P 水解酶的抑制对这些细胞的糖酵解没有显著影响，这进一步支持了 S1P 通过 GLUT4 增强葡萄糖摄取的观点。

研究还发现，长期高脂肪饮食（HFD）不仅导致了心肌细胞的糖酵解能力下降，还与心脏功能的逐渐恶化有关。尽管在早期阶段，心脏功能的某些参数如射血分数（EF）和心室容积（EDV、ESV）并未明显改变，但心室间隔（IVS）的增厚已经表明了心室肥厚的早期迹象。这一发现强调了代谢失衡在心脏疾病发展中的重要性，尤其是在糖尿病性心肌病的背景下。通过 S1P 水解酶的抑制，研究人员能够逆转这种代谢下降，并减轻心室肥厚，从而显示出 S1P 在心脏代谢调节中的潜在治疗价值。

此外，研究还探讨了 S1P 在其他代谢途径中的可能作用。例如，S1P 可能通过影响脂肪酸氧化的平衡，间接调节心脏的能量代谢。在糖尿病状态下，脂肪酸氧化的增加通常会抑制葡萄糖的利用，而 S1P 的增加则可能通过促进葡萄糖的摄入，缓解这一代谢失衡。这一机制不仅有助于维持心脏的正常功能，还可能为开发新的心脏代谢干预策略提供理论依据。

综上所述，这项研究揭示了 S1P 在心脏代谢调节中的重要作用，尤其是在糖尿病和肥胖等代谢性疾病背景下。通过抑制 S1P 的水解，研究人员能够显著提高心肌细胞的糖酵解能力，并改善其代谢状态。这些发现不仅加深了我们对 S1P 在心脏生理和病理中的理解，还为未来的治疗策略提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨 S1P 与葡萄糖转运蛋白之间的具体相互作用机制，以及其在不同心脏疾病中的应用潜力。