利用可生物降解的微针贴片在猪体内实现系统性药物输送

《RSC Pharmaceutics》：Systemic drug delivery in pigs using biodegradable microneedle patches

微针贴片系统为兽医学提供了一种微创给药方案，通过聚乙烯醇、胶原蛋白和壳聚糖复合材料实现。研究显示，颈部应用的微针贴片在FITC-dextran（4 kDa）和FLU（非甾体抗炎药）递送中显著提升血浆浓度，其中颈部单贴片FITC-dextran浓度达145 μg/L，是口服和耳部应用的1.2-1.4倍。耳部应用FLU在72小时内维持可检测浓度（峰值1.9 μg/L），但整体低于传统注射。解剖位置（颈部血管丰富、皮肤薄）、药物溶解度（FLU亲水性强于之前研究的美洛昔康）和生物相容性共同影响递送效果。研究强调解剖学选择和药物物化特性在优化微针贴片中的重要性，为兽用镇痛系统开发提供依据。

　　本研究探讨了生物可降解微针贴片在兽医领域用于系统药物输送的潜力。微针技术作为一种微创、无痛的皮肤给药方式，已被广泛认为是传统注射和口服给药方法的替代方案，特别是在动物医疗中。对于养殖业中的动物，尤其是生产性动物，现有的给药方式存在诸多限制，例如重复操作带来的应激、剂量控制的不精确以及药物生物利用度的波动。因此，寻找一种更加高效、安全且人道的给药手段显得尤为重要。本研究中，采用了一种由聚乙烯醇（PVA）、胶原蛋白（COL）和壳聚糖（CHI）组成的生物可降解微针贴片，用于评估两种模型化合物——荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖（FITC-dextran）和氟尼辛葡甲胺（FLU）的系统吸收情况。通过将贴片应用于猪的耳部和颈部，研究人员旨在探究不同解剖部位对药物吸收效率的影响，并进一步理解药物本身的理化特性如何影响其通过皮肤屏障进入循环系统的程度。

在实验设计中，研究者选择了耳部和颈部作为应用部位，因为这两个区域在血管化程度、皮肤厚度和淋巴引流能力方面存在显著差异。例如，颈部皮肤相对较薄，血管分布更为密集，而耳部则由于其结构特点，可能对药物的渗透造成一定阻碍。为了评估这些因素的影响，研究团队将不同剂量的微针贴片应用于猪的耳部和颈部，并在不同时间点采集血液样本以分析药物在体内的浓度变化。此外，研究还采用了两种不同的模型化合物：FITC-dextran作为一种水溶性较强的荧光标记物，用于评估微针贴片的药物释放效率和皮肤渗透能力；而FLU则是一种广泛应用于兽医领域的非甾体抗炎药（NSAID），其高水溶性和良好的膜渗透性使其成为评估微针输送系统性能的理想选择。

研究结果显示，通过颈部单次应用50 mg FITC-dextran的微针贴片，能够达到比口服给药和耳部应用更高的血浆药物浓度，达到了1.2至1.4倍的提升。这表明，血管化程度较高的部位能够显著提高药物的系统吸收效率。另一方面，FLU在耳部应用后，其血浆浓度在72小时内仍可检测到，最高浓度出现在24至48小时之间，约为1.9 μg L?1。这一结果反映了微针输送系统在维持药物的持续释放和系统暴露方面的潜力，同时也说明了耳部可能并非最佳的药物输送部位，因为其血液流动受限和皮肤结构可能影响药物的扩散效率。

值得注意的是，本研究并未观察到贴片应用部位出现任何不良组织反应，这进一步验证了该微针贴片在动物体内的安全性和耐受性。同时，研究者还通过扫描电子显微镜（SEM）和宏观图像分析，确认了微针贴片的结构完整性和均匀性，表明其在体外和体内的制造过程具有良好的一致性。此外，药物的理化特性也被视为影响系统吸收的重要因素。例如，尽管FLU具有较高的水溶性和膜渗透性，但其通过耳部微针贴片的系统吸收仍低于预期的治疗浓度，这提示我们可能需要在药物配方和应用部位上进行优化，以提高其生物利用度。

通过对比不同应用部位的药物吸收情况，研究团队发现，皮肤的解剖结构在很大程度上决定了药物的渗透能力。耳部由于其较厚的皮肤和较低的血管化程度，导致药物在体内的吸收较为缓慢。相比之下，颈部皮肤的结构特点使得药物更容易通过微针的微小孔隙进入血液，从而实现更高效的系统输送。此外，药物的分子量和水溶性也被认为是影响其穿透皮肤屏障的关键因素。例如，FITC-dextran的分子量约为4 kDa，其高水溶性使其能够更快速地扩散进入血液，而FLU的分子量相对较大，尽管其水溶性较好，但其在体内的吸收速度仍然受到皮肤结构和局部生理条件的限制。

在药物分析方面，研究团队采用了荧光光谱法和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，以确保药物浓度测定的准确性。这些方法不仅能够提供药物在体内的浓度变化数据，还能够帮助研究人员区分药物吸收的差异是否源于解剖部位的选择还是输送系统的性能问题。例如，通过标准添加法评估FLU的回收率，研究团队发现其回收率在85.8%至93.0%之间，表明实验方法具有较高的可靠性。同时，这些数据也用于校正药物浓度，以确保最终的分析结果能够真实反映药物在体内的系统吸收情况。

本研究的结果对于优化微针输送系统在兽医领域的应用具有重要意义。首先，它强调了选择合适的给药部位对于提高药物生物利用度的重要性。例如，颈部作为更优的给药部位，能够实现更高的药物渗透效率，从而减少对动物的应激并提高治疗效果。其次，研究还表明，药物的理化特性，如水溶性和分子量，对系统吸收具有显著影响。这意味着在设计微针输送系统时，需要充分考虑药物的特性，以确保其能够有效穿透皮肤屏障并进入血液循环。

此外，研究团队指出，尽管微针输送系统在体外实验中表现良好，但在体内环境中，其药物释放速率和扩散能力可能会受到多种因素的影响。例如，皮肤的水分含量、酶活性以及局部的代谢过程都可能影响药物的释放和吸收效率。因此，未来的研究应更加关注体内条件对微针性能的影响，特别是在不同动物种类和生理状态下的应用。例如，猪的背脂厚度较大，这可能会影响药物在体内的扩散路径，进而影响其生物利用度。因此，探索更薄的皮肤区域，如颈部，可能有助于提高药物的输送效率。

在实际应用中，微针输送系统的优势在于其微创性、无需专业操作以及能够减少药物浪费。对于生产性动物而言，这一特性尤为重要，因为传统给药方式可能带来不必要的应激和操作成本。同时，微针贴片的生物可降解性也使其在环境和动物健康方面具有显著优势，避免了传统注射器和针头可能带来的污染和废弃物问题。此外，微针贴片的使用还能够提高药物的稳定性，减少药物在体内被代谢或降解的可能性，从而延长其作用时间。

然而，尽管本研究取得了一定的成果，仍存在一些局限性。例如，实验样本量较小，仅每组2至3只猪，这使得正式的统计分析难以进行，研究结果更多地依赖于描述性分析。此外，由于实验条件的限制，研究人员无法全面评估皮肤组织对药物释放的影响，例如皮下脂肪层的厚度和药物在皮肤中的代谢过程。因此，未来的研究应扩大样本量，并采用更复杂的体内实验设计，以更准确地评估微针输送系统的性能。

总体而言，本研究为微针输送系统在兽医领域的应用提供了重要的理论依据和实践指导。通过选择合适的药物和应用部位，微针贴片有望成为一种高效、安全且人道的药物输送方式。这一技术不仅能够提高药物的生物利用度，还能减少对动物的应激，从而改善其整体健康状况。随着进一步的研究和优化，微针输送系统有望在畜牧业中发挥更大的作用，为动物健康管理和疾病治疗提供新的解决方案。