基于ROS响应性纳米凝胶的淫羊藿苷脑靶向递送系统治疗帕金森病的研究

《International Journal of Pharmaceutics》：ROS-responsive nanogels for brain targeted delivery of icariin in the treatment of Parkinson’s disease

本刊推荐：为解决帕金森病(PD)治疗中淫羊藿苷(ICA)血脑屏障(BBB)穿透性差和靶向释放不足的问题，研究人员开发了ROS响应性硒代胱胺-海藻酸钠纳米凝胶(ASeNG-ICA)。通过鼻-脑递送途径实现脑靶向给药，并利用PD病灶高ROS微环境触发药物释放。实验表明该系统能显著降低纹状体MDA水平，调控HO-1、SOD等抗氧化酶表达，改善PD小鼠行为障碍，为神经退行性疾病治疗提供了新范式。

　　

在全球老龄化加剧的背景下，帕金森病作为第二大神经退行性疾病，正影响着约1000万人的生活质量。患者不仅面临震颤、僵硬等运动症状的困扰，更深受非运动症状的折磨。病理研究表明，黑质纹状体多巴胺能神经元的退行性变是帕金森病的核心特征，而过度积累的活性氧(ROS)在其中扮演着关键角色。这些高活性分子如同"细胞破坏者"，攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸，产生丙二醛(MDA)等脂质过氧化物，破坏线粒体功能，并促使α-突触核蛋白异常聚集形成路易体，最终导致神经元死亡。

面对这一挑战，传统药物治疗如左旋多巴(L-DOPA)虽能缓解症状，却难以阻断疾病进展。天然抗氧化剂淫羊藿苷(ICA)因其卓越的神经保护作用备受关注，它能通过Nrf2通路增强细胞抗氧化防御能力。然而，这道守护大脑的"铜墙铁壁"——血脑屏障(BBB)，却将大多数治疗药物拒之门外。同时，非靶向的药物释放也导致疗效有限且系统毒性增加。如何突破血脑屏障，实现精准给药，成为帕金森病治疗领域亟待解决的难题。

针对这一科学瓶颈，天津中医药大学的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》上发表了一项创新性研究。他们巧妙利用帕金森病脑内高ROS的病理特征，设计了一种智能响应型纳米凝胶载药系统。该系统如同配备"导航系统"和"智能开关"的微型药物运输车，既能通过鼻-脑通路绕过血脑屏障，又能在ROS富集区精准释放药物。

研究人员采用反向微乳液法制备了硒代胱胺交联的海藻酸钠纳米凝胶(ASeNG-ICA)。海藻酸钠作为一种天然多糖，具有良好的生物相容性和可降解性，其丰富的羧基(-COOH)为功能化修饰提供了理想平台。通过酰胺化反应将硒代胱胺的氨基(-NH₂)与海藻酸钠的羧基共价连接，形成的二硒键(-Se-Se-)成为ROS响应的"智能开关"。该纳米凝胶系统通过静电相互作用、氢键和疏水作用维持结构稳定，确保其在体内有效递送。

在材料表征方面，研究通过核磁共振氢谱(¹H NMR)和傅里叶变换红外光谱(FT-IR)证实了硒代胱胺与海藻酸钠的成功偶联。透射电子显微镜(TEM)显示纳米凝胶呈规整的球形结构，动态光散射(DLS)测定其粒径约为150纳米，zeta电位为-25毫伏，这种弱负电荷特性有利于穿透带正电的鼻上皮细胞。差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD)分析表明，淫羊藿苷以无定形状态均匀分散在凝胶网络中。

体外释放实验证实了该系统的ROS响应特性。在过氧化氢(H₂O₂)模拟的氧化环境下，二硒键发生断裂，纳米凝胶逐步解体，实现淫羊藿苷的持续释放。细胞实验表明，ASeNG-ICA能有效保护PC12细胞免受鱼藤酮诱导的氧化损伤，提高细胞存活率，并降低细胞内ROS水平。

在动物实验部分，研究采用对C57BL/6小鼠腹腔注射百草枯(PQ)建立帕金森病模型。通过鼻内给药后，激光共聚焦显微镜观察显示DiR标记的纳米凝胶能快速分布到大脑各个区域，特别是纹状体和黑质这些帕金森病关键病理区域。高效液相色谱(HPLC)检测证实，纳米凝胶组的脑内淫羊藿苷浓度显著高于游离药物组。

在药效学评价中，ASeNG-ICA展现出卓越的治疗效果。行为学测试表明，纳米凝胶治疗组小鼠的旋转行为、悬挂得分等运动功能指标明显改善。生化分析显示，纹状体MDA水平显著降低，同时血红素加氧酶-1(HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶表达上调。免疫组织化学染色进一步证实，纳米凝胶治疗能有效保护酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元，减少α-突触核蛋白异常聚集。

这项研究成功构建了一种基于ROS响应的智能纳米递送系统，巧妙解决了淫羊藿苷脑靶向递送的两大难题。通过鼻-脑给药途径突破血脑屏障限制，利用病理微环境触发药物释放，实现了"精准打击"式的治疗策略。该研究不仅为帕金森病治疗提供了新思路，也为其他神经退行性疾病的药物递送研究提供了重要参考。值得注意的是，该纳米凝胶系统采用生物相容性良好的天然材料，制备工艺相对简单，具有良好的临床转化前景。未来研究可进一步优化制剂工艺，探索其长期安全性，推动这一创新疗法向临床应用迈进。