基于数字质量设计的拉曼光谱PAT工具在药物液体/半固体连续制造中的在线集成研究

《International Journal of Pharmaceutics》：Quality-by-digital-design for the in-process integration of Raman spectroscopy as a PAT tool in continuous manufacturing of pharmaceutical liquids and semi-solids

本研究针对药物连续制造(CM)中过程分析技术(PAT)集成依赖经验试错的难题，提出基于质量源于数字设计(QbDD)的系统方法，通过计算流体动力学(CFD)-停留时间分布(RTD)模型与实验设计(DoE)相结合，优化了拉曼光谱探针接口性能。研究发现流速是影响流体循环的关键因子，而动态粘度对死区体积分数影响最大，为PAT工具在CM系统中的科学集成提供了模型驱动的解决方案。

　　

在制药行业迈向工业4.0的时代浪潮中，连续制造(Continuous Manufacturing, CM)技术正在逐步取代传统的批次生产模式。这种转变不仅能够显著提高生产效率、降低生产成本，还能更快地响应市场需求变化。然而，要实现真正高效的连续制造，离不开过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)的保驾护航。PAT就像生产线的"火眼金睛"，能够对生产过程进行实时监测和质量控制。

但令人困扰的是，将PAT工具成功集成到连续制造系统中并非易事。传统的集成方法主要依赖"试错"式的经验摸索，不仅耗时耗力，而且难以全面评估各种工艺条件对接口性能的影响。更棘手的是，不恰当的接口设计可能导致流体出现死区(dead zones)或循环流动等异常现象，使得监测数据无法真实反映整个系统的物料状态，严重影响产品质量控制的可靠性。

面对这一挑战，根特大学制药过程分析技术实验室的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》上发表了一项创新性研究。他们首次将质量源于数字设计(Quality by Digital Design, QbDD)这一新兴理念应用于拉曼光谱仪在药物液体和半固体连续制造系统中的在线集成。QbDD是传统质量源于设计(Quality by Design, QbD)理念的数字化延伸，它强调通过计算建模和仿真技术来构建对过程的深入理解。

研究人员采用了计算流体动力学(Computational Fluid Dynamics, CFD)模拟、停留时间分布(Residence Time Distribution, RTD)分析和实验设计(Design of Experiments, DoE)等关键技术方法，系统研究了自定义拉曼接口在不同工艺条件下的性能表现。通过CFD-RTD模型结合部分最小二乘法(Partial Least Squares, PLS)统计建模，团队成功预测并优化了接口的流体动力学行为。

关键实验技术方法

本研究采用多学科交叉的研究策略：首先通过风险评估确定关键参数，然后运用全因子实验设计系统改变探头浸入深度、体积流量和动态粘度三个变量；采用计算流体动力学模拟流体运动并结合停留时间分布理论分析流动特性；通过水箱串联模型量化死区体积分数；最后利用部分最小二乘回归建立预测模型并确定设计空间。所有模拟结果均通过实验RTD测量进行验证。

结果与讨论

QbDD框架下的PAT接口性能评估

研究团队建立了一套完整的QbDD工作流程，将风险评估、CFD建模、RTD分析和统计建模有机整合。通过风险评估，他们识别出传感器浸入深度、体积流量和动态粘度为影响接口性能的高风险因素。随后采用全因子DoE设计，共进行了8组CFD模拟实验，全面考察了这些因素及其交互作用对流体动力学行为的影响。

CFD-RTD模型验证与流体行为表征

CFD模拟结果显示，在PAT接口的边缘区域存在明显的死区。研究人员通过对比模拟RTD曲线与实验测量数据，验证了CFD模型的准确性。研究发现，水箱串联模型结合塞流和死区体积分数模型能够最佳地描述接口内的流体行为。这一模型为定量评估接口性能提供了可靠工具。

关键因素对流体动力学的影响机制

DoE结果表明，体积流量是影响流体循环的最主要因素，而动态粘度对死区体积分数的影响最为显著。CFD-RTD模型预测显示，增加传感器浸入深度或流体动态粘度都会导致系统内死区体积分数的增加。这一发现对实际操作具有重要指导意义，提示在高质量粘度物料的处理中需要特别关注死区问题。

设计空间的确定与优化

通过PLS回归分析，研究人员建立了关键性能指标与操作参数之间的数学关系，并据此确定了保证接口最佳性能的设计空间。这一数字化的设计空间为PAT工具在连续制造系统中的稳健集成提供了科学依据，实现了"通过设计保证质量"的核心理念。

研究结论与意义

本研究成功展示了QbDD框架在PAT工具集成中的实际应用价值。通过CFD-RTD建模与DoE的结合，不仅减少了实验次数，还提供了对接口内流体动力学行为的机理级理解。研究证实，基于模型的方法能够有效识别和定位流动异常，为优化PAT接口设计提供了科学依据。

这项研究的创新之处在于将数字化的设计理念贯穿于PAT集成的全过程，从风险识别、参数优化到性能预测，都体现了"质量源于设计"的先进理念。特别是在监管机构日益重视连续制造过程控制的背景下，本研究为符合ICH Q13指南要求的PAT实施策略提供了具体的技术路径。

更重要的是，这种QbDD方法具有广泛的适用性，可推广到其他类型的PAT工具和制药工艺中，为制药行业的数字化转型提供了重要技术支撑。随着人工智能和数字孪生技术在制药领域的深入应用，这种基于模型的过程设计和优化方法将发挥越来越重要的作用，最终实现制药生产的智能化、高效化和高质量化。