综述：基于多功能水凝胶的伤口敷料用于无瘢痕愈合：设计原则、治疗机制与临床转化挑战

本综述系统阐述了多功能水凝胶敷料在无瘢痕愈合中的前沿进展，重点探讨了其可调控的理化特性、生物活性及对伤口微环境（如炎症、纤维化、ECM重塑）的精准干预能力。文章创新性地将瘢痕生物学与水凝胶治疗策略相结合，提出了相适配的功能框架，并评述了智能响应（pH/温度/光）、纳米复合及3D打印支架等尖端技术。同时，批判性地分析了规模化生产、标准化、生物相容性等临床转化壁垒，为连接实验室创新与临床无瘢痕组织再生提供了转化路线图。

　　

引言

病理性瘢痕是全球性的医疗负担，每年影响超过1亿人，医疗支出超过200亿美元。传统疗法因疗效有限和复发率高而效果不佳。基于水凝胶的伤口敷料凭借其可调控的理化性质、生物活性以及调节伤口微环境的能力，已成为变革性的治疗平台。

伤口愈合与瘢痕形成机制

伤口愈合是一个复杂的动态过程，包括止血、炎症、增殖和重塑四个相互关联的阶段。病理性瘢痕的形成与过度炎症、成纤维细胞异常活化（分化为α-SMA⁺的肌成纤维细胞）、细胞外基质（ECM）过度沉积（主要是I型胶原）以及机械张力等因素密切相关。关键信号通路如TGF-β、Wnt/β-catenin和NF-κB的异常激活在此过程中扮演重要角色。瘢痕可分为正常瘢痕、萎缩性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，每种类型需要不同的临床管理策略。

多功能水凝胶敷料的类型与进展

水凝胶敷料因其高含水率、生物相容性和模仿天然组织微环境的能力而备受青睐。根据形态和应用方式，主要分为可注射水凝胶、喷雾型水凝胶、水凝胶薄膜/片材、3D打印水凝胶支架和微针贴片。近年来，水凝胶研究取得了显著进展：

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  智能响应水凝胶：能够响应伤口微环境中的特定刺激（如pH、温度、光、酶活性）来动态调节药物释放和治疗效果。例如，pH响应水凝胶（如DP7-ODex）可在糖尿病伤口的酸性环境中降解并释放抗菌剂；温度响应水凝胶（如基于Pluronic F127）能发生溶胶-凝胶相变，适应复杂伤口形状；光响应水凝胶可与光热疗法（PTT）或光动力疗法（PDT）结合，实现抗菌和组织再生。
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  纳米复合水凝胶：通过引入功能性纳米材料（如银纳米颗粒、氧化锌纳米颗粒、氧化铁（Fe₃O₄）纳米颗粒），显著增强了水凝胶的抗菌、机械性能和药物递送能力。
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  生物活性水凝胶：通过负载生长因子（如VEGF, bFGF）、细胞（如间充质干细胞）或其衍生物（如外泌体），直接促进组织再生。例如，负载脂肪源性干细胞外泌体（ADSC-exo）的水凝胶可通过miRNA（如miR-21-5p）调控信号通路，促进血管生成并抑制纤维化。

水凝胶敷料在无瘢痕愈合中的作用机制

多功能水凝胶敷料通过多方面的作用机制促进无瘢痕愈合：

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  止血与促进伤口闭合：水凝胶的三维多孔结构能快速吸收渗出液，形成物理屏障。一些水凝胶通过静电相互作用（如阳离子水凝胶）或释放钙离子促进凝血。自愈合水凝胶（如通过动态共价键交联）能在机械损伤后恢复结构完整性，确保持续覆盖。
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  抗炎与抗菌作用：水凝胶提供湿润环境，稀释炎症介质。负载生物活性物质（如人参皂苷Rg3、抗菌肽HHC-36、纳米酶）的水凝胶能下调促炎因子（TNF-α, IL-6），上调抗炎因子（IL-10），清除活性氧（ROS），并直接杀灭病原体，调节免疫反应（如促进巨噬细胞向M2表型极化）。
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  促进血管化与组织再生：水凝胶的三维结构支持细胞迁移和营养交换。通过负载促血管生成因子、干细胞或其外泌体，或利用仿生材料（如丝素-镁（Silk-Mg）纳米复合材料）控制释放镁离子，水凝胶能有效促进新生血管形成，为组织再生提供氧气和营养。同时，需注意平衡血管生成，防止病理性血管增生。
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  调控纤维化与胶原沉积：水凝胶可通过其材料特性（如壳聚糖的阳离子性）或负载的生物活性成分（如伊米喹莫特、阿司匹林、氧化亚铜纳米颗粒（CONPs））抑制成纤维细胞过度活化、下调TGF-β信号通路、调节基质金属蛋白酶（MMPs）活性，从而减少I型胶原过度沉积，促进ECM有序重塑。干细胞衍生物（如ADSC-exos）的应用能进一步优化胶原结构和排列。
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  调节机械张力：水凝胶可作为机械缓冲层，减少伤口处的机械应力，从而抑制由机械张力驱动的肌成纤维细胞活化和病理性瘢痕形成。
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  促进皮肤附件再生与功能重建：通过精确的材料工程（如微孔结构设计、3D生物打印）和结合特定的生化信号（如小分子鸡尾酒疗法重编程成纤维细胞为毛乳头样细胞），水凝胶能引导毛囊、汗腺等皮肤附件的再生，实现真正的功能性和美学性修复。

临床转化挑战与展望

尽管水凝胶敷料前景广阔，但其临床转化仍面临标准化评估体系缺乏、监管指南不统一、大规模生产质量控制和长期生物安全性评估等挑战。未来研究应致力于开发更智能、多功能、个性化的水凝胶系统，结合基因测序、生物信息学等工具实现精准医疗。将水凝胶技术与3D生物打印、类器官工程相结合，有望实现复杂皮肤组织及其附件的完全功能再生。跨学科合作对于推动水凝胶敷料从实验室走向临床，最终减轻慢性复杂伤口的负担至关重要。

讨论

多功能水凝胶伤口敷料正从被动的伤口覆盖物演变为主动可调控的治疗平台。通过持续的材料科学、生物工程和再生医学的跨学科合作，这些系统在推进无瘢痕愈合、改善临床结果和减轻慢性复杂伤口负担方面具有巨大潜力。实现真正的无瘢痕功能性皮肤再生，特别是在严重烧伤情况下，仍然是主要挑战，但水凝胶技术的不断创新为解决这一难题带来了希望。