胆道癌生物标志物检测的临床实践与意义：一项揭示分子分型预后价值的多中心真实世界研究

《JHEP Reports》：Clinical practice and implications of biomarker testing in biliary tract cancer: an observational study☆

【编辑推荐】本研究针对胆道癌(BTC)分子检测临床实践不统一的问题，对18个中心的1521例患者开展多中心真实世界研究。结果显示不同测序平台存在显著差异，但关键靶点检出率相似；40%患者携带可操作基因组改变(GA)，接受匹配靶向治疗者总生存期显著延长(31.8月vs22.8月)，证实了标准化生物标志物检测对BTC精准治疗的重要性。

　　

胆道癌(Biliary Tract Cancers, BTC)是一组起源于胆道系统的高度侵袭性恶性肿瘤，包括肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)和胆囊癌(GBC)。由于症状出现晚、诊断复杂且治疗选择有限，BTC始终是肿瘤治疗领域的重大挑战。近年来，下一代测序(Next-Generation Sequencing, NGS)技术的进步揭示了约40%的BTC患者携带可操作的基因组改变(Genomic Alterations, GA)，为精准治疗提供了可能。然而，NGS检测在临床实践中的实施在不同中心间存在显著差异，缺乏统一标准，这可能导致患者错过潜在的靶向治疗机会。

为了全面评估BTC分子检测的临床实践现状，由德国汉诺威医学院胃肠病学、肝病学、传染病和内分泌学系的Sabrina Welland、Ann-Kristin Z?ller等研究人员牵头，联合德国和奥地利18个中心开展了一项大规模观察性研究，成果发表在《JHEP Reports》期刊。该研究旨在提供分子检测的真实世界评估，注释BTC患者的分子图谱，并了解特定GA的预后和预测意义。

研究人员采用多中心回顾性分析方法，收集了1521例在2004-2023年间接受治疗的BTC患者的基因组和临床信息。研究队列中位年龄64岁，iCCA患者占65.0%，大多数为腺癌，中低分化(G2)为主(46.3%)。研究重点分析了1339例接受NGS panel检测的患者数据，并对90例患者样本使用两种不同测序平台(TruSight Oncology 500和FoundationOne CDx)进行了头对头比较。

主要技术方法

研究团队回顾性分析了18个中心1521例BTC患者的临床和基因组数据，其中1175例为临床常规检测，162例为回顾性研究测序。采用24种不同的NGS panel进行检测，覆盖基因数从15到523个不等。使用IBM SPSS Statistics软件和Python生存分析库进行统计分析，通过Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较总生存期(OS)差异。

患者 demographics

研究队列涵盖了1521例BTC患者，基线特征显示肝局限性病变占54.1%，50.9%接受了切除术。75%的患者至少接受一线姑息性系统治疗，中位治疗线数为2。仅13.5%的患者接受了靶向治疗，反映了早期靶向药物可及性有限的现状。

生物标志物检测

研究发现18个中心使用了24种不同的NGS panel，检测时间从2021年以前的107天显著缩短至之后的37天。不同panel报告的GA数量存在显著差异(0.7-8.1 GA/例)，但大panel检测到的可操作GA数量相似，表明关键治疗靶点均能被充分覆盖。头对头比较显示，两种平台在FGFR2融合、CDKN2A缺失等关键变异检测上存在差异，突显了临床报告标准化的重要性。

基因组改变频率

GA频率与已发表的胆道恶性肿瘤突变谱一致，最常影响TP53和KRAS。按原发部位分层显示，FGFR2和IDH1 GA在iCCA中更常见，而ERBB2 GA在GBC和eCCA中频率更高。eCCA的KRAS突变率最高。共改变分析显示ERBB2扩增肿瘤中SMAD4共改变频率较高，FGFR2改变恶性肿瘤中BAP1突变率突出。

治疗意义

共在610例患者中鉴定出735个潜在可操作GA，其中33%接受了靶向治疗(全队列的13.5%)。FGFR和IDH1抑制剂是最常用的靶向药物。存在可操作GA的患者接受匹配靶向治疗后，从诊断开始的中位OS显著延长(31.8月vs22.8月)，从姑息治疗开始也观察到类似优势(27.6月vs16.6月)。

基因型匹配治疗的疗效

针对特定GA的深入分析显示，接受FGFR抑制剂治疗的FGFR2 GA患者中位OS超过48个月，而未治疗组为28.4个月。IDH1突变患者未显示出预后优势，但靶向治疗组有生存改善趋势。BRAF^V600E和ERBB2扩增患者预后较差，但靶向治疗带来显著生存获益。BRCA1/2改变未显示明确的预后或预测意义。

预后意义

除可操作GA外，研究还评估了其他GA的预后价值。TP53 GA、MTAP缺失和CDKN2A/B缺失与较短OS相关，而BAP1改变患者OS较长(31.2月vs24.6月)，可能与FGFR2融合的共存有关。KRAS和MDM2 GA未显示预后意义。

研究结论与讨论

这项大规模真实世界研究揭示了BTC分子检测临床实践的显著异质性，强调了标准化基因组分析和报告的必要性。研究证实了靶向治疗在匹配患者中的生存获益，并为特定GA的预后意义提供了重要见解。例如，FGFR2融合可能具有积极的预后价值，而BRAF^V600E和ERBB2扩增则与不良预后相关，这对单臂临床试验结果的解读具有重要意义。

随着更多靶向疗法的出现，实施稳健的检测特性和可靠的分析流程至关重要，以确保BTC患者不错失潜在的治疗机会。未来，循环肿瘤DNA检测可能为肿瘤组织获取困难或需要纵向监测的患者提供补充选择。这项研究为BTC精准医疗的发展提供了重要证据，强调了随机试验在真正评估靶向治疗益处方面的必要性，并为这一基因组多样性罕见癌症的个体化治疗指明了方向。