当前时代心脏移植中的体液性排斥反应

《JHLT Open》：Humoral rejection in heart transplantation in the current era

抗体介导的心脏移植排斥反应（AMR）机制、诊断及治疗进展

　　抗体介导的排斥反应（AMR）是心脏移植领域中持续存在的重大挑战之一，尤其是在儿童患者中。随着医学技术的进步，尽管长期移植物存活率有所提高，但AMR仍然是导致移植后早期移植物功能障碍、发病率上升以及患者死亡的重要因素。AMR的发生主要与受体体内对供体人类白细胞抗原（HLA）或血型抗原（如ABO抗原）产生的抗体有关，这些抗体可以引发一系列有害的免疫反应，影响移植物的功能和存活。在儿童心脏移植中，AMR的诊断和治疗尤为复杂，因为其临床表现多样，且常常缺乏明确的病理学证据。此外，儿童患者在进行活检时可能面临更多的风险，如麻醉需求、潜在的不良反应等，这使得非侵入性诊断方法成为研究的重点。

AMR的病理机制涉及复杂的免疫反应过程。当B细胞被激活后，它们会分化为浆细胞，产生针对HLA的供体特异性抗体（DSA）。这些抗体不仅可以直接攻击移植物细胞，还会通过补体系统引发炎症反应，吸引其他免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞参与攻击。此外，B细胞还能作为抗原呈递细胞（APC），进一步促进免疫反应。值得注意的是，某些抗原（如多糖抗原）并不通过MHC II复合体呈递给免疫系统，因此它们的识别和反应主要依赖于T细胞独立（TI）的B细胞激活机制。在ABO不相容移植的情况下，这种机制尤为重要，因为这些抗原的识别可能导致更严重的排斥反应。

在诊断方面，尽管心内膜活检是目前公认的病理学金标准，但在儿童患者中，其应用受到多种限制。首先，儿童体型较小，活检过程可能更加危险；其次，活检可能伴随较高的并发症风险，如出血和感染；此外，活检需要麻醉，这对某些患儿来说可能是额外的负担。因此，非侵入性诊断方法如循环DNA（cf-DNA）和分子微阵列技术（MMDx）在临床实践中逐渐受到重视。这些技术通过检测移植物损伤的生物标志物或基因表达模式，提供了一种更安全、更有效的评估手段。特别是cf-DNA，它能够反映组织损伤的程度，从而帮助判断AMR的存在与否。然而，这些方法的准确性和可靠性仍在进一步研究中，特别是在早期阶段和存在Quilty病变的情况下。

治疗AMR的方法主要包括直接清除或失活抗体、B细胞耗竭、浆细胞耗竭以及抑制下游激活效应。直接清除抗体的方法包括血浆置换和免疫吸附，这些方法能够快速有效地移除血液中的抗体，从而减轻对移植物的损害。然而，这些方法可能会干扰正常的血液成分，包括凝血因子和其他免疫调节物质。相比之下，免疫吸附则更加针对性，能够选择性地清除IgG或血型特异性抗体，减少对正常生理功能的影响。此外，免疫球蛋白（IVIG）的使用也是一种常见的策略，其通过提供广谱的免疫调节作用，帮助减少抗体的产生和活性。尽管IVIG在某些情况下显示出良好的效果，但其在治疗AMR中的作用仍然存在争议，尤其是在需要较高剂量或长期使用的情况下。

B细胞耗竭是治疗AMR的重要手段之一，主要通过使用抗CD20抗体如利妥昔单抗（Rituximab）来实现。利妥昔单抗能够有效清除B细胞，从而减少DSA的产生，并延缓其再次激活的可能性。然而，由于浆细胞不表达CD20，这些药物对浆细胞的影响较为有限，导致抗体的减少需要一定时间。相比之下，抗CD38单抗如达雷妥尤单抗（Daratumumab）能够更有效地靶向浆细胞，从而迅速降低抗体水平。然而，这类药物的使用仍需谨慎，因为它们可能增加感染风险，尤其是巨细胞病毒（CMV）再激活和肠道感染等。

在治疗策略的选择上，不同情况下的患者需要不同的处理方式。对于无症状但存在新DSA的患者，应结合临床背景和新的诊断方法进行评估，以决定是否需要立即干预。而对于有明显临床或影像学证据显示排斥反应的患者，通常需要快速启动治疗，包括B细胞耗竭、糖皮质激素和血浆置换等。在出现血流动力学不稳定的情况下，治疗应更加积极，优先考虑快速清除抗体和稳定患者生命体征。此外，治疗过程中需要密切监测患者的免疫状态和感染风险，以确保治疗的安全性和有效性。

总体而言，AMR的治疗仍面临诸多挑战，包括缺乏统一的诊断标准、治疗方法的选择和疗效评估等。尽管已有多种新的治疗策略和非侵入性诊断方法，但它们的临床应用仍需更多的研究和验证。未来的研究方向应包括更精确的诊断工具、更有效的治疗方案以及对治疗后长期预后的影响评估。通过不断探索和优化，AMR的管理将有望进一步改善，从而提高心脏移植患者的生存率和生活质量。