m6A去甲基化酶FTO通过重塑PFKM介导的糖酵解驱动胰腺导管腺癌肿瘤发生与转移的机制研究

《Cell Death & Disease》：m6A demethylase FTO drives pancreatic ductal adenocarcinoma tumorigenesis and metastasis through remodeling PFKM mediated glycolysis

本研究聚焦胰腺导管腺癌（PDAC）中m6A修饰对糖酵解代谢的调控作用，通过多组学整合分析及功能实验，首次揭示FTO通过m6A-YTHDF2依赖性方式稳定转录因子C-Jun表达，进而上调PFKM转录活性，促进PDAC糖酵解重编程和转移。该发现为靶向FTO/C-Jun/PFKM轴治疗PDAC提供了新策略，对改善患者预后具有重要意义。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的实体肿瘤之一，5年生存率不足10%，其高度侵袭性和治疗抵抗性与独特的肿瘤微环境及代谢异常密切相关。近年来，RNA表观遗传修饰N6-甲基腺苷（m6A）被证实在肿瘤发生中发挥关键作用，但其在PDAC糖酵解代谢中的调控机制尚不明确。发表于《Cell Death and Disease》的最新研究通过多组学整合与功能验证，揭示了m6A去甲基化酶FTO驱动PDAC代谢重编程的全新机制。

研究团队首先通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测PDAC患者组织中的m6A水平，结合转录组测序发现FTO在m6A低表达组中显著上调。进一步利用自发PDAC小鼠模型（KPC模型）及条件性基因敲除技术，证实FTO缺失可抑制肿瘤生长和肝转移，并延长小鼠生存期。类器官（Organoid）模型与异种移植实验表明，FTO抑制剂FB23-2能有效抑制PDAC进展。

关键技术方法

研究整合了临床队列（3组共312例PDAC样本）、转基因小鼠模型、类器官培养及多组学分析（代谢组学、m6A-seq、RNA-seq）。通过Seahorse能量代谢分析检测细胞外酸化率（ECAR），结合RNA免疫共沉淀（RIP）、SELECT技术定位m6A修饰位点，染色质免疫共沉淀（ChIP）和荧光素酶报告基因实验验证C-Jun对PFKM的转录调控。

FTO促进PDAC细胞迁移与侵袭

基因富集分析显示FTO高表达与上皮-间质转化（EMT）和TGF-β信号通路激活相关。体外实验表明，敲低FTO可上调上皮标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）和ZO-1，下调间质标志物N-钙黏蛋白（N-cadherin），并抑制细胞迁移和侵袭能力。

FTO驱动糖酵解代谢重编程

代谢组学分析发现FTO高表达组中果糖-1,6-二磷酸等糖酵解中间产物显著积累。PET-CT显示FTO高表达患者和KPC小鼠的肿瘤组织氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取升高。Seahorse实验证实FTO敲低或抑制剂处理可降低ECAR和ATP产量。

PFKM作为FTO下游关键效应分子

多组学联合分析锁定糖酵解限速酶PFKM为FTO调控靶点。临床样本免疫组化显示PFKM高表达与患者不良预后显著相关，Cox回归分析证实其为独立危险因素。

FTO通过m6A-YTHDF2轴稳定C-Jun激活PFKM转录

机制上，FTO通过去甲基化C-Jun mRNA的3'UTR区m6A修饰位点，阻止YTHDF2介导的mRNA降解，从而增强C-Jun蛋白表达。ChIP和荧光素酶实验证明C-Jun直接结合PFKM启动子并驱动其转录。

靶向FTO抑制PDAC进展

糖酵解抑制剂2-DG或JNK抑制剂JNK-IN-8均可逆转FTO过表达促转移效应。动物实验中FB23-2处理显著抑制肿瘤生长，类器官模型进一步验证其治疗潜力。

结论与意义

本研究首次阐明FTO/C-Jun/PFKM轴在PDAC糖酵解重编程和转移中的核心作用，提出靶向m6A修饰代谢通路的新治疗策略。FTO抑制剂FB23-2在临床前模型中的显著疗效为PDAC的代谢靶向治疗提供了实验依据。