圣会汤通过激活Nrf2/HO-1与抑制NF-κB通路改善阿尔茨海默病斑马鱼模型的氧化应激和神经炎症

《Journal of Ethnopharmacology》：ShengHui Decoction mitigates oxidative stress and neuroinflammation in AlCl 3-induced AD zebrafish via activating Nrf2/HO-1 and inhibiting NF-κB signaling pathway

【编辑推荐】本研究针对阿尔茨海默病（AD）治疗难题，探讨传统中药圣会汤（SHD）在AlCl3诱导AD斑马鱼模型中的作用机制。研究发现SHD通过激活Nrf2/HO-1抗氧化通路并抑制NF-κB炎症通路，显著改善认知功能并减轻病理损伤，为中药多靶点治疗AD提供了实验依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。《世界阿尔茨海默病报告2023》预测，到2050年全球痴呆症患者将增至1.39亿。这种神经退行性疾病以进行性记忆丧失和认知功能衰退为特征，其典型病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。尽管全球科学家投入大量研究，但由于AD发病机制复杂，目前尚无能够有效延缓疾病进展的根治性疗法。

在这一背景下，传统中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）因其"多靶点、整体调节"的治疗理念展现出独特优势。圣会汤（ShengHui Decoction, SHD）作为清代《辨证录》中记载的经典方剂，临床长期用于认知障碍治疗，但其作用机制尚未完全阐明。湖北中医药大学研究团队近期在《民族药理学杂志》（Journal of Ethnopharmacology）发表的研究，首次系统揭示了SHD通过调控Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路，在AD斑马鱼模型中发挥抗氧化应激和抗神经炎症作用的分子机制。

为揭示SHD的神经保护机制，研究团队采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术鉴定出SHD中包含酚酸、皂苷、木脂素/香豆素、黄酮类等30种活性成分。通过建立三氯化铝（AlCl₃）诱导的AD斑马鱼模型，研究人员设置0.74、1.48和2.96 mg/mL三个剂量干预组，结合行为学测试（T迷宫和新物体识别实验）和组织病理学分析评估认知功能与病理改变。采用生化检测和酶联免疫吸附测定（ELISA）定量超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等氧化应激指标及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子。通过蛋白质印迹（Western blot）分析核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶-1（HO-1）、NF-κB p65等关键蛋白表达。

【化学组分分析】

UPLC-MS/MS分析显示SHD主要活性成分来自8味中药材，其中丹酚酸、人参皂苷等成分可能通过血脑屏障发挥神经保护作用，为后续药效研究奠定物质基础。

【SHD对AD斑马鱼认知功能的影响】

行为学实验表明，SHD各剂量组均能显著改善AlCl₃诱导的斑马鱼认知缺陷。T迷宫实验中，2.96 mg/mL组斑马鱼正确选择率提高至85.3%；新物体识别（NOR）测试显示SHD中剂量组识别指数提升42.7%，证实SHD可有效逆转学习记忆障碍。

【SHD对氧化应激标志物的调节】

SHD治疗显著提升抗氧化酶SOD和GSH-Px活性，同时降低脂质过氧化产物MDA水平。分子机制研究发现，SHD通过激活Nrf2信号通路，上调其下游靶基因HO-1和NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）的表达，增强机体抗氧化防御能力。

【SHD对神经炎症的抑制作用】

在AlCl₃模型组中显著升高的TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子，经SHD干预后浓度呈剂量依赖性下降。Western blot结果显示SHD能抑制NF-κB p65磷酸化，降低NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体活化，证实其通过阻断NF-κB信号通路减轻神经炎症。

讨论部分指出，铝暴露诱导的氧化应激是AD发病的关键环节。AlCl₃通过血脑屏障后促进活性氧（ROS）过量生成，导致线粒体功能障碍和神经元凋亡。本研究首次证实SHD兼具抗氧化和抗炎双重作用：一方面通过激活Nrf2/HO-1轴增强细胞抗氧化能力，另一方面通过抑制NF-κB通路减少小胶质细胞活化及炎症因子释放。这种"双通路调节"模式体现了中药多靶点协同作用的特点，与中医"补肾填精"治疗AD的理论相契合。

该研究的创新性在于采用斑马鱼这一新兴模式生物，其脑结构与人脑具有高度保守性，且适合进行高通量药物筛选。研究成果不仅为SHD临床应用提供实验依据，也为开发针对Nrf2和NF-κB通路的AD治疗药物提供了新思路。未来研究可进一步聚焦SHD中特定活性成分的血脑屏障穿透性及其与不同AD亚型病理特征的关联性。

综上所述，本研究系统阐释了SHD通过调控Nrf2/HO-1和NF-κB信号通路，在AD斑马鱼模型中发挥抗氧化应激和抗神经炎症作用的分子机制。这些发现为传统中药治疗神经退行性疾病提供了现代科学依据，也为AD的防治策略开辟了新的途径。