上皮-间充质转化状态及相关代谢重编程特征可预测HER2阳性乳腺癌的预后和治疗反应

《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：Epithelial-Mesenchymal Transition States and Metabolic Reprogramming Related Signatures Predict Prognosis and Therapeutic Responses in HER2-Positive Breast Cancer

HER2阳性乳腺癌中EMT与代谢重编程关联的预后模型构建及验证。基于TCGA和GEO数据库，通过ssGSEA分析发现EMT亚型与糖、氨基酸、核苷酸及三羧酸循环代谢相关，进而筛选10个差异基因构建预后模型，低风险组患者生存期显著长于高风险组（p<0.001，HR=0.09）。模型在独立验证队列中同样有效（p=0.002，HR=0.34），并发现BCL11B和ADAMTS8通过抑制增殖和迁移发挥抗肿瘤作用。代谢特征与免疫微环境（如CD8+T细胞浸润减少）及药物敏感性（如对HER2抑制剂更敏感）相关。

　　HER2阳性乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，其治疗和预后研究一直是医学领域关注的重点。随着分子生物学和肿瘤学的不断发展，越来越多的研究表明，上皮-间质转化（EMT）和代谢重编程在HER2阳性乳腺癌的耐药性和转移过程中发挥着关键作用。EMT是一种复杂的细胞行为，使得上皮细胞失去细胞间连接和极性，从而获得间质细胞的特征，这一过程在肿瘤的侵袭和转移中扮演重要角色。同时，代谢重编程是指癌细胞通过改变其能量代谢方式，以适应肿瘤微环境的变化，从而促进肿瘤的生长和扩散。基于这些发现，本研究旨在建立一个与EMT和代谢相关的预后模型，以帮助临床更好地评估HER2阳性乳腺癌患者的生存情况，并探索可能的治疗靶点。

研究首先从TCGA数据库中获取了160例HER2阳性乳腺癌患者的mRNA表达数据及临床信息。通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）方法，对这些样本进行了EMT亚型的划分，并进一步识别了与EMT相关的代谢通路。在此基础上，研究者基于差异表达基因（DEGs）构建了一个预后风险评分模型，并通过LASSO Cox回归方法筛选出具有显著预后意义的基因。该模型在外部验证队列GSE96058中进行了验证，结果显示低风险评分患者的总体生存期（OS）显著长于高风险评分患者。这表明，通过分析EMT与代谢通路的关联，可以有效预测HER2阳性乳腺癌患者的预后。

研究还发现，EMT富集评分与总体生存率存在显著相关性，且在不同的代谢通路中表现出不同的模式。例如，糖代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢和三羧酸循环（TCA）通路在高EMT评分患者中表现得更为活跃。这些代谢通路的改变可能影响癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，从而影响患者的预后。此外，研究者还分析了不同代谢组之间的差异表达基因，并进一步探讨了这些基因的功能富集情况，以揭示其在肿瘤发展中的潜在作用。

为了验证预后模型的有效性，研究者使用了多种统计方法，包括Kaplan-Meier生存曲线分析和Cox回归模型。结果显示，预后模型在训练队列和验证队列中均表现出良好的预测能力。此外，研究还探讨了不同风险组之间的免疫浸润差异，发现高风险组中巨噬细胞M0和M2的比例较高，而低风险组中CD8+ T细胞、记忆性CD4 T细胞和调节性T细胞（Tregs）的比例显著增加。这表明，免疫环境的变化可能与患者的预后密切相关，低风险组的免疫系统可能更活跃，从而有助于肿瘤的控制和患者的长期生存。

在药物反应预测方面，研究者利用GDSC数据库对不同风险组的药物敏感性进行了分析。结果显示，低风险组对多种靶向药物，如HER2抑制剂拉帕替尼、EGFR靶向抑制剂吉非替尼、组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、来那度胺、MG132）以及JNK抑制剂（JNK.9L和JNK.Inhibitor.VIII）表现出更高的敏感性。相比之下，高风险组对多柔比星的反应更明显，这可能提示不同风险组在治疗策略上的差异。这些结果为HER2阳性乳腺癌的个体化治疗提供了新的思路，即根据患者的代谢和EMT特征，选择最适合的治疗方案。

在功能验证方面，研究者通过构建过表达质粒，对预后模型中的关键基因进行了实验验证。例如，BCL11B和ADAMTS8在HER2阳性乳腺癌细胞系中被发现能够显著抑制细胞增殖和迁移。这些结果不仅验证了这两个基因在肿瘤抑制中的作用，还为预后模型提供了生物学基础。此外，研究还发现，其他基因如B3GAT1、BEND5、TPSAB1等也与肿瘤的代谢和EMT过程密切相关，它们的表达水平与患者的预后存在显著关联。

研究的意义在于，它揭示了HER2阳性乳腺癌中EMT和代谢重编程之间的复杂关系，并通过构建预后模型，为临床提供了一个新的工具，以评估患者的生存风险。此外，该研究还强调了代谢通路在肿瘤耐药性和转移中的重要作用，这为未来的治疗策略提供了理论依据。尽管本研究取得了一定成果，但仍存在一些局限性。例如，该研究基于回顾性数据，缺乏前瞻性验证；同时，样本来源于公共数据库，可能存在一定的选择偏差。因此，未来的研究需要进一步探索这些基因在体内的功能及其在代谢重编程和EMT过程中的具体机制。

HER2阳性乳腺癌的治疗策略通常包括靶向治疗、激素治疗和化疗。然而，随着肿瘤耐药性的出现，传统的治疗方式效果逐渐减弱。因此，研究者开始关注如何通过靶向代谢途径来提高治疗效果。本研究通过构建代谢相关的预后模型，不仅有助于理解肿瘤的生物学行为，还为开发新的治疗靶点提供了方向。例如，针对代谢重编程的药物，如JNK抑制剂和HDAC抑制剂，可能在特定亚群中表现出更好的疗效。

总体而言，本研究为HER2阳性乳腺癌的预后评估和治疗策略提供了新的视角。通过分析EMT和代谢重编程之间的相互作用，研究者发现这些过程可能共同影响肿瘤的发展和患者的生存。构建的预后模型不仅具有良好的预测能力，还能够为个体化治疗提供指导。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索如何将这些成果转化为临床实践，以改善HER2阳性乳腺癌患者的治疗效果和生存率。