综述：美国当代慢性肢体威胁性缺血的诊疗方案——第二部分：临床设备试验的设计

《Journal of the Society for Cardiovascular Angiography & Interventions》：Contemporary Chronic Limb-Threatening Ischemia Care in the United States—Part 2: Designing Clinical Device Trials

本文探讨慢性肢体威胁性缺血症（CLTI）再血管化策略对比研究的挑战与优化方案，提出应选择临床与影像结合的终点，放宽患者标准，延长随访至12个月并增加长期数据，采用创新设计方法如pragmatic试验和统计模型，以提升试验效率和证据质量。

　　慢性肢体威胁性缺血（CLTI）是外周动脉疾病（PAD）的一种严重形式，影响着约11%的PAD患者。它通常表现为下肢静息痛、溃疡或坏疽超过两周的情况，对患者的健康和生活质量造成显著影响。由于CLTI的高风险性质，选择合适的再血管化策略对于改善肢体保存率、提高生存率以及提升患者生活质量至关重要。然而，目前关于CLTI再血管化策略的直接比较研究仍较为有限，主要原因在于进行随机对照试验（RCT）的难度较大，包括成本高昂、患者选择标准不够优化以及研究终点的确定存在挑战。为了推动CLTI相关再血管化技术的临床应用和研究，Vascular InterVentional Advances（VIVA）基金会组织了一次跨学科的Vascular Leaders Forum，旨在探讨如何优化CLTI干预试验的设计。

### 临床研究现状与挑战

在当前的CLTI再血管化研究中，大部分临床试验采用的是前瞻性登记研究，而非严格的RCT。这些登记研究通过收集真实世界数据，支持适应症扩展和临床决策，同时还能评估治疗在未被充分研究的人群中的效果。例如，ELEGANCE登记研究提供了有关CLTI患者治疗结果的重要信息。然而，前瞻性登记研究在评估治疗效果时，缺乏随机化设计，难以明确不同治疗手段之间的优劣。

此外，RCT在CLTI研究中存在多个挑战。首先，设备比较研究的成本问题限制了其开展的可行性。与传统的临床试验相比，直接比较不同再血管化策略的试验通常需要更多的资源，包括时间、人力和资金。其次，患者选择标准的优化也是关键问题之一。由于CLTI患者往往具有复杂的合并症，如糖尿病、慢性肾病和感染等，严格的入选标准可能会排除一些具有代表性的患者，从而影响研究结果的推广性。第三，确定合适的研究终点同样困难。例如，主要截肢、伤口愈合、症状缓解等临床终点虽然与患者生活质量密切相关，但其发生率较低，需要较大的样本量才能获得足够的统计效力。此外，影像学终点如血管通畅率或再狭窄率虽然标准化程度较高，但往往与临床结果不一致，因此需要进一步探索如何将影像学和临床终点有效结合。

为了克服这些挑战，研究者们提出了一系列优化CLTI再血管化试验设计的策略。首先，需要更加谨慎地选择主要终点，确保其既具有临床意义，又能反映患者的实际需求。例如，采用标准化的终点定义、结合影像学和临床数据、考虑患者报告的结局（PRO）等。其次，扩大患者入选标准，使试验更加贴近真实临床环境，从而提高研究结果的适用性。第三，延长主要终点评估的时间至12个月，并增加随访时间至24至60个月，以更好地捕捉长期疗效和安全性数据。最后，采用创新的试验设计和统计方法，使研究更具成本效益，同时保持足够的统计效力，从而减少样本量和研究时间。

### 优化研究终点的选择

研究终点的选择是CLTI再血管化试验设计中的核心问题之一。目前，主要终点通常包括临床终点（如主要截肢、症状缓解、伤口愈合）、影像学终点（如血管通畅率、再狭窄率）以及患者报告的结局（如生活质量、症状改善）。然而，这些终点各有优缺点，需要综合考虑其临床意义、测量方法和统计效力。

临床终点如主要截肢是CLTI研究中最重要的指标之一，因为它直接反映了治疗对患者生存和肢体保存的影响。然而，由于主要截肢的发生率较低，研究需要较大的样本量才能获得足够的统计效力。此外，确定截肢是否由血管因素引起，还是由其他非血管因素（如感染）导致，也存在一定的困难。因此，一些研究采用复合终点，将主要截肢与其他临床事件（如症状缓解、再狭窄）结合起来，以提高统计效力并更全面地评估治疗效果。

影像学终点如血管通畅率和再狭窄率是评估血管内治疗效果的重要工具，它们可以提供客观的数据支持，帮助研究者了解设备对血管的修复效果。然而，影像学终点并不能完全反映患者的临床状况，因此需要与临床终点相结合。例如，一些研究采用复合终点，将血管通畅率与主要截肢等临床事件结合起来，以提高研究的全面性和实用性。

患者报告的结局（PRO）在CLTI研究中也扮演着重要角色，因为它们能够反映患者的生活质量和症状改善情况。然而，PRO的测量和解释存在一定的挑战，特别是在缺乏专门为CLTI患者设计的量表的情况下。因此，研究者们建议在试验中纳入PRO作为次要终点，并投资开发专门针对CLTI患者的量表，以提高其测量的准确性和适用性。

### 患者选择标准的优化

在CLTI再血管化试验中，患者选择标准的优化对于研究结果的适用性和推广性至关重要。目前，许多试验采用严格的入选标准，以排除具有高风险的患者，从而简化分析并提高研究的可控性。然而，这种做法可能会导致试验结果无法反映真实临床环境中的复杂情况，影响其在实际应用中的价值。

为了更好地反映真实世界中的患者情况，研究者们建议扩大患者入选标准，包括那些具有复杂合并症的患者。例如，一些试验可能选择Rutherford分级为6的患者，因为他们具有更高的截肢风险，但同时也需要考虑其他因素，如持续性骨髓炎或高风险的组织损失部位。此外，还需要确保试验样本的多样性，包括不同种族、性别和年龄的患者，以提高研究结果的代表性。

### 优化试验设计与统计方法

为了提高CLTI再血管化试验的效率和成本效益，研究者们建议采用创新的试验设计和统计方法。例如，可以采用随机登记对照试验（RCT）或目标试验模拟方法，以减少试验的规模和时间。这些方法能够在不增加试验成本的情况下，提供高质量的证据支持。

此外，采用分层复合终点和胜率分析（win ratio analysis）等统计方法，可以更有效地评估不同治疗策略之间的差异。分层复合终点允许研究者将不同临床事件的重要性进行区分，从而更准确地反映治疗效果。胜率分析则能够通过多对多比较，提高统计效力，同时减少样本量的需求。

### 未来展望与挑战

尽管在CLTI再血管化试验设计方面取得了一些进展，但仍存在诸多挑战。首先，如何选择合适的终点仍然是一个需要深入探讨的问题。研究者们建议采用更加综合的方法，结合临床、影像学和患者报告的结局，以全面评估治疗效果。其次，扩大患者入选标准以提高研究的适用性，同时确保研究结果的代表性。第三，延长主要终点评估的时间至12个月，并增加随访时间至24至60个月，以更好地捕捉长期疗效和安全性数据。最后，采用创新的试验设计和统计方法，使研究更具成本效益，同时保持足够的统计效力。

总之，优化CLTI再血管化试验设计需要多学科合作，包括血管外科、介入心脏病学、介入放射学、血管内科、足病学以及监管机构和设备制造商。通过采用更加综合的终点选择、扩大患者入选标准、延长评估时间以及创新试验设计和统计方法，可以更好地推动CLTI再血管化技术的发展和应用。