利福平引起的急性肾损伤与溶血及药物重新暴露有关

《Kidney International Supplements》：Rifampin-Induced Acute Kidney Injury Is Associated With Hemolysis and Drug Re-exposure

本研究回顾性分析了2012-2023年间因利福平治疗导致急性肾损伤的18例患者，发现所有患者均有急性肾小管坏死，其中11例合并血红蛋白管型肾病。患者主要症状包括胃肠道不适和类似流感的症状，多在利福平暴露后1-4周内发生。15例患者完全恢复，2例持续肾功能不全。结论指出利福平相关溶血性贫血和急性肾损伤罕见但严重，应避免治疗中断，及时监测。

　　本文探讨了 rifampin（利福平）作为一种广泛使用的抗生素，其在某些情况下可能引发急性肾损伤（AKI）及溶血反应的罕见但严重副作用。利福平属于安沙霉素类抗生素，主要通过抑制细菌的 DNA 依赖性 RNA 聚合酶发挥抗菌作用。它被用于治疗多种疾病，包括活动性肺结核、潜伏性结核、结核病相关疾病、关节炎以及巴尔通体心内膜炎等。尽管利福平的常见副作用包括胃肠道不适、过敏反应和肝毒性，但其与肾功能损害和溶血之间的关系在临床实践中往往被忽视。本文的研究基于对18例患者进行的回顾性分析，重点考察了这些副作用在利福平重新使用时的表现及与肾脏病理变化的关联。

### 研究设计与背景

本研究通过分析斯坦福大学医学院电子病历数据库，收集了2012年至2023年间因使用利福平而接受肾活检的18名成年患者。研究涵盖了患者的临床特征、实验室数据以及肾活检结果，旨在全面探讨利福平引发的肾损伤及其与溶血之间的潜在联系。这些患者中，有9人曾有之前的利福平暴露史，且大多数在使用利福平后出现急性肾损伤，其中15人表现出溶血的证据。肾活检结果显示，所有病例均表现出急性小管损伤（ATN），而间质性肾炎（AIN）在部分患者中存在，但并非所有病例均一致。

在肾活检过程中，患者样本被使用多种染色技术处理，包括苏木精-伊红（H&E）、过碘酸雪夫（PAS）、米氏银染色以及三色染色，以观察肾组织的病理变化。此外，还进行了免疫荧光和电子显微镜检查，以进一步分析免疫反应和细胞损伤情况。对于免疫组织化学分析，采用针对血红蛋白和肌红蛋白的抗体进行检测，以区分不同的肾损伤类型。这种综合的病理学分析方法有助于识别利福平引起的肾损伤的特征性表现，如血红蛋白管型（hemoglobin casts）和肌红蛋白管型（myoglobin casts）。

### 临床表现与实验室检查

患者在开始使用利福平后，出现症状的时间范围从1天到4-5个月不等，其中大多数患者在25天内出现症状。最常见的临床表现包括胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹泻和腹痛）以及类似流感的全身症状（如发热、寒战、肌肉痛和乏力）。部分患者还出现了血尿和蛋白尿等肾功能异常的表现。值得注意的是，15例患者表现出溶血的证据，包括血红蛋白水平下降、乳酸脱氢酶（LDH）升高、血红蛋白尿、血红蛋白浓度下降、低血红蛋白结合蛋白（haptoglobin）以及直接抗球蛋白试验（DAT）阳性。其中，4例患者被归类为可能溶血，1例因溶血导致血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。

在实验室检查方面，所有患者在肾活检时均表现出升高的血清肌酐，范围从2.2到26.1 mg/dL。有12例患者的基线肌酐水平正常，表明这些患者的肾功能在使用利福平前处于良好状态。此外，大部分患者尿液中检测到血尿，其中13例伴有蛋白尿。某些患者出现了补体水平降低和抗核抗体（ANA）阳性，这可能与系统性红斑狼疮有关。然而，大多数患者在这些指标上保持正常或阴性，说明溶血和肾损伤的机制可能具有特异性。

### 肾活检结果与病理特征

肾活检结果显示，所有患者均存在不同程度的急性小管间质性肾炎（AIN）和急性小管损伤（ATN），但炎症程度和管型特征存在显著差异。11例患者中，7例表现为严重的急性小管间质性肾炎，3例则仅表现为轻度或中度的间质性炎症。此外，部分患者还表现出肾小球病变，如弥漫性膜性肾病和感染相关性肾小球肾炎，但这些病变的出现频率较低。值得注意的是，所有表现出溶血的患者在肾活检中均检测到血红蛋白管型，而其中9例患者还伴有肌红蛋白管型。

血红蛋白管型在肾活检中具有显著的临床意义，其特征包括红色或粉红色的颗粒状物质，且颗粒大小小于完整的红细胞。在某些情况下，这些管型可能聚集形成珠状或绳状结构，颜色较浅。这些管型的形态学特征与细胞型管型不同，表明其来源于细胞破碎后的血红蛋白，而非完整红细胞。肌红蛋白管型则主要出现在肌肉损伤的患者中，但其与溶血的关系尚未明确。部分患者的肾活检中还观察到间质水肿、肾小管变性和肾小球硬化等其他病理改变。

### 临床病理相关性与治疗反应

研究进一步分析了利福平相关肾损伤与溶血之间的关联。11例患者在肾活检中表现出血红蛋白管型，且其中大部分患者出现了溶血反应。尽管血红蛋白管型的出现与肾功能恶化之间没有显著的统计学相关性，但其在肾活检中的存在可能与急性肾损伤的严重程度有关。此外，部分患者在肾活检中表现出严重的间质性炎症，而这些患者更可能需要透析治疗。研究发现，9例有血红蛋白管型的患者中有8例需要透析，而无管型的患者中仅2例需要透析，这一现象表明血红蛋白管型可能与更严重的肾损伤相关。

在治疗方面，大多数患者通过支持治疗和利福平的停药得以恢复。8例患者接受了糖皮质激素治疗，其中7例同时需要透析。值得注意的是，有1例患者因利福平导致的溶血和弥漫性血管内凝血（DIC）死亡，这提示在某些情况下，利福平相关肾损伤可能具有致命风险。此外，所有患者在随访中均表现出肾功能的恢复，其中15例患者达到完全肾功能恢复（CR），而2例患者出现持续肾功能异常（PD）。

### 研究意义与临床启示

本研究的意义在于揭示了利福平相关肾损伤的复杂性和多样性。虽然利福平主要通过抑制细菌的 DNA 聚合酶发挥作用，但其与肾功能损伤的关联可能涉及多种机制，包括免疫介导的溶血反应和直接的肾小管毒性。血红蛋白管型的出现是利福平相关肾损伤的重要标志，表明溶血可能通过肾小管阻塞和毒性作用导致急性肾功能衰竭。此外，研究还强调了利福平在中断使用后重新使用时可能引发更严重的副作用，因此建议在使用利福平前进行详细的患者评估，并在重新使用时密切监测相关症状。

本研究也指出了当前对利福平相关肾损伤的认知不足。尽管有部分文献提及这种副作用，但缺乏对临床、实验室和病理特征的全面分析。此外，大多数患者并未接受完整的溶血相关检测，如直接抗球蛋白试验（DAT）和免疫组织化学分析，这可能影响对利福平相关肾损伤机制的进一步理解。因此，未来的研究应更关注这些患者的详细病史和实验室数据，以更准确地评估利福平的副作用风险。

### 未来展望与建议

为了预防利福平相关肾损伤的发生，建议在开始治疗前仔细审查患者的用药史，并询问其是否曾有过利福平的不良反应。如果患者曾有溶血或其他严重反应，应避免再次使用利福平，并考虑替代治疗方案。对于已有利福平使用史的患者，应加强监测，特别是在重新开始使用时，以早期识别可能的肾损伤或溶血反应。此外，应建议患者在使用利福平时避免中断治疗，并在出现任何异常症状时及时就医。

在诊断方面，应考虑对利福平相关肾损伤进行更全面的评估，包括详细的实验室检查和肾活检。特别是对于出现血红蛋白尿、低血红蛋白、高乳酸脱氢酶和低血红蛋白结合蛋白的患者，应进一步排查是否为利福平引起的溶血反应。对于疑似利福平相关肾损伤的患者，建议进行免疫组织化学检测，以明确血红蛋白或肌红蛋白管型的存在，从而支持诊断。

在治疗方面，利福平的停药是首要措施，以防止进一步的肾损伤和溶血反应。对于已发生急性肾损伤的患者，应提供支持性治疗，并在必要时进行透析。对于出现溶血反应的患者，还应考虑输血支持和免疫抑制治疗。此外，对于有严重溶血反应的患者，应避免再次使用利福平，并寻求其他治疗方案。

综上所述，利福平相关肾损伤和溶血反应是一种罕见但严重的并发症，尤其是在中断治疗后重新使用的情况下。临床医生和患者应提高对此副作用的认识，并采取相应的预防和监测措施，以减少其发生风险。同时，未来的研究应进一步探索利福平与肾损伤之间的分子机制，以更好地指导临床实践。