Ropeginterferon alfa-2b对比阿那格雷治疗羟基脲不耐受/耐药原发性血小板增多症（SURPASS ET）：一项3期随机对照研究显示其优越疗效与安全性

本研究针对羟基脲不耐受或耐药的高危原发性血小板增多症（ET）伴白细胞增多患者，开展了Ropeginterferon alfa-2b对比阿那格雷的3期随机对照试验。结果显示，Ropeginterferon alfa-2b组在9和12个月时达到持久改良ELN应答标准的患者比例（43%）显著高于阿那格雷组（6%），且安全性更优，严重不良事件发生率更低。这为ET的二线治疗提供了新的有效选择。

　　

在血液系统肿瘤领域，原发性血小板增多症（Essential Thrombocythaemia, ET）是一种经典的费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（MPN）。其特征是骨髓中巨核细胞过度增殖，导致外周血血小板计数持续显著升高。这种疾病并非良性，患者不仅饱受头痛、疲劳、盗汗等症状困扰，更面临着血栓形成、出血等致命风险，甚至可能向更为恶性的骨髓纤维化或急性髓系白血病（AML）转化。大约一半到三分之二的ET患者携带JAK2 Val617Phe突变，其余则可能与CALR或MPL等基因突变相关。对于高危ET患者，例如年龄大于60岁或有过血栓病史的患者，国际指南普遍推荐使用羟基脲（Hydroxyurea）作为一线治疗方案，以降低血小板计数，控制血栓风险。

然而，临床实践揭示了一个严峻的挑战：约有25%至35%的患者会对羟基脲产生耐药性或不耐受。耐药意味着药物无法有效控制病情，血小板计数居高不下；不耐受则意味着患者因严重的药物不良反应而无法继续治疗，这些不良反应包括贫血、中性粒细胞减少、皮肤溃疡和胃肠道症状等。当一线治疗失败后，临床医生的选择变得十分有限。自1997年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ET的二线药物仅有阿那格雷（Anagrelide）一种。阿那格雷虽然能有效降低血小板，但其副作用谱同样令人担忧，特别是心悸、心动过速等心血管事件，以及长期使用可能增加骨髓纤维化的风险。因此，医学界迫切需要为这些羟基脲治疗失败的患者寻找更有效、更安全的二线治疗选择。

在此背景下，干扰素疗法重新回到了人们的视野。干扰素-α（IFN-α）具有免疫调节和直接抑制骨髓增殖的双重作用，历史上曾用于治疗MPN，但因其频繁的给药频率和显著的流感样症状等副作用限制了其广泛应用。科技的进步催生了新一代的干扰素药物。Ropeginterferon alfa-2b（简称Ropeg）便是一种创新的单聚乙二醇化脯氨酸-干扰素α-2b。通过聚乙二醇化修饰，Ropeg在体内的半衰期显著延长，允许每两周甚至每月给药一次，大大提高了患者的便利性和依从性。此前，该药物已在真性红细胞增多症（PV）的治疗中展现出卓越的疗效和良好的安全性，并获得全球多个地区的批准。那么，这款在PV领域取得成功的药物，能否为羟基脲治疗失败的ET患者带来新的希望呢？

为了回答这个关键问题，一项名为SURPASS ET的多中心、开放标签、随机、主动对照、3期临床研究应运而生，其研究成果正式发表在权威血液学期刊《The Lancet Haematology》上。这项研究旨在头对头地比较Ropeginterferon alfa-2b与标准二线治疗阿那格雷，在羟基脲不耐受或耐药的高危ET伴白细胞增多（WBC >10×10⁹ cells/L）患者中的疗效和安全性。

本研究主要采用了随机对照试验（RCT）的设计方法，在全球包括中国、日本、美国、加拿大等国家的55个临床中心进行。研究纳入了符合条件的成年高危ET患者，并将其按1：1的比例随机分配至Ropeginterferon alfa-2b组或阿那格雷组。Ropeginterferon alfa-2b采用皮下注射，每两周一次，剂量逐渐递增至500μg；阿那格雷则口服给药，剂量遵循FDA标准。研究的首要目标（主要终点）是评估患者在治疗第9个月和第12个月时，达到持久改良欧洲白血病网（ELN）应答标准的比例。所有数据分析均基于意向性治疗（ITT）原则进行。

研究结果

疗效分析

该研究成功地达到了其主要终点。数据分析显示，在Ropeginterferon alfa-2b治疗组中，有39名（占该组总人数91人的43%）患者在9个月和12个月时均达到了持久的改良ELN应答标准。相比之下，阿那格雷组仅有5名（占该组总人数83人的6%）患者达到这一标准。两组之间的差异高达36.5%（95%置信区间为25.4%–47.7%），且具有高度的统计学意义（p=0.0001）。这一结果清晰地表明，在诱导持久血液学应答方面，Ropeginterferon alfa-2b的疗效显著优于阿那格雷。

除了主要终点，研究还评估了其他多项疗效指标。在血液学应答方面，Ropeginterferon alfa-2b也显示出优势。在症状改善、脾肿大控制以及分子反应（即驱动基因突变负荷的降低）方面，Ropeginterferon alfa-2b组也观察到了积极的趋势。特别值得注意的是血栓栓塞事件的发生情况，这是ET治疗的核心目标之一。在阿那格雷组中，发生了4例（5%）脑梗死（ cerebral infarction）严重不良事件，而在Ropeginterferon alfa-2b组中未观察到此类事件，提示Ropeg在预防血栓并发症方面可能具有潜在优势。

安全性分析

安全性是评价一个新治疗方案能否应用于临床的另一关键支柱。SURPASS ET研究的结果显示，Ropeginterferon alfa-2b的整体安全性特征优于阿那格雷。

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  治疗中出现的不良事件（TEAE）：在Ropeginterferon alfa-2b组中，21名（23%）患者出现了3级或更严重的TEAE。而在阿那格雷组，这一比例为34%（27名/80名患者）。
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  常见严重不良事件：在Ropeginterferon alfa-2b组，最常见的3级及以上不良事件是感染和侵染性疾病，发生率为9%（8名患者）。而在阿那格雷组，最常见的3级及以上不良事件是神经系统疾病，发生率为8%（6名患者），显著高于Ropeg组的1%（1名患者）。
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  严重不良事件（SAE）：阿那格雷组的严重不良事件发生率（30%，24名/80名患者）几乎是Ropeginterferon alfa-2b组（14%，13名/91名患者）的两倍。阿那格雷组报告的4例脑梗死严重不良事件尤为引人关注。
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  治疗相关死亡：令人欣慰的是，在整个研究期间，两个治疗组均未发生与治疗相关的死亡事件。

结论与讨论

SURPASS ET研究的发现具有重要的临床意义。它有力地证明，对于羟基脲不耐受或耐药的髙危原发性血小板增多症伴白细胞增多患者，Ropeginterferon alfa-2b在诱导持久血液学应答方面显著优于当前的标准二线药物阿那格雷。不仅如此，Ropeginterferon alfa-2b还展现出了更优的安全性特征，特别是在心血管和神经系统严重不良事件方面风险更低。

这项研究填补了ET二线治疗领域的重大空白。阿那格雷作为二十多年来唯一的FDA批准药物，其局限性在此次头对头比较中暴露无遗。Ropeginterferon alfa-2b不仅提供了更高的疗效，还带来了更好的安全性，这为临床医生和患者提供了一个强有力的新选择。其每两周一次的给药方案也大大提升了治疗便利性。此外，干扰素疗法可能带来的疾病修饰潜力（如诱导分子缓解）虽然需要更长时间的随访来确认，但为从根本上改变疾病进程带来了希望。

综上所述，这项发表在《The Lancet Haematology》上的3期临床试验确立了Ropeginterferon alfa-2b作为羟基脲治疗失败的高危ET患者高效且安全的二线治疗地位。它标志着ET治疗领域的一个重要进展，有望在未来改变临床实践，改善这部分难治性患者的长期预后和生活质量。