利用能够清除乳酸的CeO?@PLP纳米颗粒进行靶向代谢重编程，通过双重调节巨噬细胞的极化状态和成纤维细胞的活化过程，从而减轻肺纤维化

《Materials Chemistry and Physics》：Targeted metabolic reprogramming with lactate-scavenging CeO 2@PLP nanoparticles attenuates pulmonary fibrosis via dual modulation of macrophage polarization and fibroblast activation

乳酸清除|肺纤维化|靶向递送|TREM2受体|氧化应激|吡非尼酮协同作用|纳米药物|病理微环境|多机制治疗|IPF模型

　　本研究探讨了一种针对特发性肺纤维化（IPF）的创新治疗策略，通过设计一种多功能纳米平台，结合了乳酸氧化酶（LOx）和吡非尼酮（PFD）的协同作用，以消除病理性的乳酸积累并抑制其在肺部纤维化过程中的作用。IPF是一种与年龄密切相关的严重肺部疾病，其特点是高死亡率和有限的治疗选择。目前，尽管已有多种药物用于治疗IPF，但它们往往难以有效控制疾病进展。因此，开发一种安全有效的针对乳酸代谢的治疗手段成为迫切的临床需求。

研究表明，IPF患者肺部存在乳酸积累现象，这种代谢异常不仅加剧了纤维化进程，还促进了M2巨噬细胞的极化和成纤维细胞的活化。M2巨噬细胞在肺纤维化中发挥重要作用，它们能够分泌促纤维化因子，如TGF-β和IL-10，进一步促进组织重塑和纤维化发展。与此同时，成纤维细胞在肺部损伤后会转化为肌成纤维细胞，从而导致细胞外基质（ECM）过度沉积。因此，针对这些病理机制，设计一种能够有效清除乳酸并调节氧化应激的纳米药物，可能成为治疗IPF的新途径。

本研究提出了一种基于氧化铈（CeO?）的纳米药物平台，称为CeO?@PLP。这种纳米颗粒由空心介孔结构组成，表面修饰了磷脂酰丝氨酸-聚乙二醇（PS-PEG），以实现对肺部纤维化区域的靶向递送。CeO?@PLP能够同时携带LOx和PFD，并在酸性环境中释放这些药物。LOx负责分解乳酸，而PFD则具有抗纤维化作用。此外，CeO?本身具备类过氧化氢酶（CAT）和类超氧化物歧化酶（SOD）的活性，能够在LOx催化乳酸氧化过程中中和产生的过氧化氢（H?O?），从而减少氧化应激对肺组织的损害。

在体外实验中，CeO?@PLP表现出良好的乳酸清除能力和氧化应激调控效果。与单独使用LOx相比，CeO?@PLP在减少乳酸浓度的同时，能够维持较低的氧化应激水平，从而减少对细胞的损伤。此外，CeO?@PLP在酸性环境下能够释放药物，这种pH响应性释放机制使其能够在肺部纤维化微环境中更有效地发挥作用。通过透射电镜（TEM）和动态光散射（DLS）等技术，研究人员确认了CeO?@PLP的结构稳定性和尺寸特性，进一步验证了其作为药物载体的可行性。

在体内实验中，CeO?@PLP在IPF小鼠模型中表现出显著的治疗效果。通过荧光成像，研究人员发现CeO?@PLP能够有效靶向肺部纤维化区域，而不会在健康组织中积累。这种靶向递送机制依赖于TREM2的识别作用，TREM2在肺纤维化过程中高度表达，但在健康肺组织中几乎检测不到，从而确保了药物的精准输送。此外，CeO?@PLP的结构在酸性环境下能够逐渐降解，释放药物成分，这一特性有助于药物在特定微环境中发挥最佳疗效。

在病理评估方面，CeO?@PLP能够显著减少肺部纤维化病变，如肺系数增加、肺泡壁增厚、肺间质瘢痕形成以及肺部血管周围炎症细胞浸润。通过Masson’s trichrome染色，研究人员发现CeO?@PLP和PFD均能有效降低肺部纤维化过程中过度沉积的胶原蛋白。此外，CeO?@PLP还能够抑制α-SMA和COL1A1的表达，这些蛋白是成纤维细胞活化和细胞外基质沉积的重要标志。与单独使用PFD或LOx相比，CeO?@PLP表现出更优的治疗效果，显示出其在同时调控乳酸代谢和纤维化过程中的优势。

研究还发现，CeO?@PLP能够通过抑制M2巨噬细胞的极化，减少促纤维化因子的分泌，从而阻断纤维化过程中的关键信号通路。这一发现表明，CeO?@PLP不仅能够清除乳酸，还能够通过调节巨噬细胞和成纤维细胞的功能，抑制肺部纤维化的发展。此外，研究人员还通过肺功能测试，如肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV0.1）和潮气量的测定，确认了CeO?@PLP在改善肺功能方面的有效性。

值得注意的是，尽管CeO?@PLP表现出良好的治疗效果，但研究也指出了一些潜在的局限性。例如，细菌来源的LOx可能在重复给药时引发免疫反应，导致药物清除加快或产生过敏现象。虽然PS聚合物通常具有较低的免疫原性，但在与蛋白质结合时可能成为佐料，从而影响药物的长期安全性。因此，未来的研究需要进一步评估CeO?@PLP的免疫原性，包括抗药物抗体检测和细胞因子分析，以确保其在临床应用中的安全性。

此外，研究还提到，当前针对IPF的乳酸调节策略主要包括乳酸脱氢酶抑制剂、单羧酸转运体阻断剂以及针对糖酵解或线粒体功能的代谢重编程方法。这些方法虽然在动物模型中显示出一定的治疗效果，但它们可能影响其他代谢途径，从而产生不必要的副作用。相比之下，CeO?@PLP直接清除积累的乳酸，纠正乳酸富集的微环境，而不会干扰细胞的能量代谢，这使其成为一种更为精准和安全的治疗选择。

最后，研究指出，尽管CeO?@PLP在BLM诱导的肺纤维化模型中表现出良好的治疗效果，但该模型与人类IPF存在一些关键差异。例如，BLM主要引起急性DNA损伤诱导的纤维化，而人类IPF则涉及慢性上皮功能障碍。因此，为了更好地将研究结果应用于临床，未来的研究应测试CeO?@PLP在更接近人类IPF病理生理的模型中，如重复BLM给药、TGF-β转基因小鼠或老年小鼠模型。此外，使用人源化模型系统，如肺类器官，可以提供更具有临床相关性的药物测试平台，有助于推动该疗法的进一步发展和转化应用。