经过工程改造的人类诱导多能干细胞模型显示，在与先天性心脏病相关的SMAD2突变中，足细胞生成过程发生了改变

《Nature Biomedical Engineering》：Engineered human induced pluripotent stem cell models reveal altered podocytogenesis in congenital heart disease-associated SMAD2 mutations

先天性心脏病患者携带的SMAD2基因突变影响中胚层发育，导致肾足细胞分化异常及滤过屏障功能障碍，表现为蛋白尿，为靶向再生治疗提供依据。

　　

摘要

对携带SMAD2基因变异的先天性心脏病患者的临床观察发现，这些变异在发育和功能层面与多器官损伤存在关联。许多先天性心脏病患者会出现肾小球硬化、肾小球周围纤维化以及蛋白尿症状。目前尚不清楚与先天性心脏病相关的SMAD2变异是否能够直接改变肾细胞的命运、组织结构以及器官的整体功能。在本研究中，我们利用基于CRISPR的疾病建模技术、干细胞技术以及微流控器官芯片技术，探讨了致病性SMAD2变异在足细胞生成、肾源性细胞谱系分化以及肾小球滤过屏障功能中的作用。研究发现，SMAD2基因的缺失会导致中胚层及中间中胚层细胞谱系的结构异常，而这些细胞谱系最终会分化为几乎所有类型的肾细胞。当中间中胚层细胞进一步分化后，突变型足细胞无法形成正常的树突状结构或相互连接。在重构的肾小球芯片系统中观察到了显著的蛋白泄漏现象，这与肾小球疾病的临床表现一致。这项研究揭示了慢性心脏病相关的SMAD2突变与肾脏组织畸形之间的关联，为针对性再生疗法的研发提供了重要线索。