一种用于筛选脂质纳米颗粒-mRNA复合物的微生理学系统能够预测其在体内的心脏转染效果

《Nature Biomedical Engineering》：A microphysiological system for screening lipid nanoparticle?mRNA complexes predicts in vivo heart transfection efficacy

基因转染利用脂质纳米颗粒（LNP）-mRNA复合物治疗心脏病潜力巨大，但存在转染效率低及缺乏体外预测系统的问题。本研究通过构建人诱导多能干细胞心脏肌细胞报告器的心脏微生理系统（MPS），筛选出酸降解型PEG-LNP复合物，其能高效扩散并转染心肌细胞，同时显著降低肝脏非靶向摄取。体内实验验证了体外筛选结果的有效性，证实MPS系统在优化心脏靶向LNP递送中的应用价值。

　　

摘要

通过脂质纳米颗粒（LNP）-mRNA复合物进行基因转染在心脏病治疗方面具有巨大潜力。然而，转染效率较低，并且缺乏能够预测转染效果的体外筛选系统。在这里，我们展示了一种方法，该方法可以利用由人类诱导多能干细胞心肌细胞Cre报告基因系构建的表型心脏微生理系统（MPS），来识别能够在3D心脏微肌肉中高效扩散并高效转染心肌细胞的LNP-mRNA复合物。含有可降解PEG-脂质的LNP配方在心脏MPS中的扩散和基因编辑效率得到了提升。将包含荧光素酶和CRE mRNA的LNP-mRNA复合物体内输送到Ai6小鼠体内，验证了心脏MPS筛选结果。与标准LNP配方相比，可降解PEG-LNPs在心脏中的转染效果显著更好，且肝脏的脱靶摄取也较少。心脏MPS在体外实验中表现出优异的LNP转染能力，从而确定了一种有前景的体内mRNA输送至心脏的配方。