Syk/VEGFR-2 双靶激酶抑制剂（OT202）治疗干眼症的疗效与安全性：一项随机、安慰剂对照的二期试验

《Ophthalmology》：Efficacy and safety of Syk/VEGFR-2 Dual-target Kinase Inhibitor (OT202) in Dry Eye: A Randomized, Vehicle-controlled, Phase 2 Trial

干眼病治疗新药OT202双靶点抑制效果及安全性研究。采用多中心随机双盲对照二期试验，评估0.5%和1% OT202眼用凝胶（抑制Syk和VEGFR-2）对中重度干眼病患者角膜染色（TCSS）和症状（OSDI）的影响。结果显示1% OT202组较安慰剂组 TCSS降低1.93 vs 1.11（P=0.0118），OSDI降低16.25 vs 10.9（P=0.0296），且眼部不良反应率均低于1%。证实OT202作为新型双靶点激酶抑制剂治疗干眼病的有效性及安全性。

　　

王海鸥|金秀明|郑红梅|赵少珍|陈露霞|张明昌|刘海|熊伟|李莉|冯文|陈伟

中国温州医科大学眼科医院国家眼科疾病临床研究中心眼科

摘要

目的

评估OT202的有效性和安全性，OT202是一种首创的双靶点激酶抑制剂，可抑制脾酪氨酸激酶（Syk）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），用于治疗中度至重度干眼症（DED）。

设计

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验。

参与者

患有中度至重度干眼症至少6个月的成年人。

方法

在2周的适应期后，符合条件的受试者被1:1:1随机分配接受0.5% OT202、1% OT202或OT202安慰剂，每日三次，持续8周。

主要结局指标

主要终点是从基线到第8周的总角膜染色评分（TCSS）的变化。次要终点包括眼表疾病指数（OSDI）评分、视觉模拟量表（VAS）评分、干眼症状评估（SANDE）评分、结膜充血评分、结膜染色评分、泪膜破裂时间、Schirmer I试验结果以及第4周和第8周每个区域的角膜染色评分。

结果

与安慰剂组相比，1% OT202组在第8周的TCSS评分显著降低（最小二乘均值[LSM]：-1.93 ± 0.23 vs -1.11 ± 0.23；治疗差异[Δ]：-0.82；95%置信区间[CI]：-1.46至-0.18；P=0.0118）。此外，1% OT202组在第8周的OSDI评分（LSM：-16.25 ± 1.77 vs -5.35；95% CI：-10.16至-0.54；P=0.0296）、中央角膜染色（Δ：-0.20；95% CI：-0.38至-0.02）和鼻侧角膜染色（Δ：-0.38；95% CI：-0.66至-0.11）也显著降低。而0.5% OT202组在主要和次要结局指标上均无显著变化。最常见的治疗相关不良事件是眼充血（0.9%）、眼部分泌物（0.9%）和眼痒（0.9%）。

结论

与安慰剂组相比，1% OT202在第8周显著改善了干眼症患者的TCSS评分。此外，OT202显示出良好的安全性和耐受性。这些结果表明1% OT202在治疗干眼症方面具有潜力，值得进一步研究。

引言

干眼症（DED）是一种症状性、多因素疾病，其特征是泪膜稳态受损，从而引发泪膜不稳定、高渗透压、眼表炎症和神经感觉改变[1, 2]。全球约有十一分之一的人患有干眼症，这对眼科医疗系统造成了巨大负担，也是眼科就诊的主要原因之一[2, 3, 4]。在中国，干眼症的患病率估计高达20.9%[5]。

中度至重度干眼症会导致显著的不适，包括疼痛和刺激，严重影响患者的生活质量、日常功能和心理健康，可能导致焦虑和抑郁症状[1, 4]。炎症过程在干眼症的发病和进展中起着核心作用，影响睑板腺、泪腺和眼表[6, 7, 8, 9]。关键的炎症机制涉及核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活，这一过程由脾酪氨酸激酶（Syk）等信号分子介导[10, 11]。因此，中度至重度干眼症患者通常需要抗炎干预来缓解其炎症[12, 13]。

常见的干眼症抗炎治疗方法主要包括局部使用皮质类固醇和环孢素[12, 13, 14, 15]。虽然局部皮质类固醇可以有效缓解症状，但由于其长期使用可能带来角膜变薄、眼内压升高（IOP）和白内障形成等风险，因此使用受到限制[12, 16]。环孢素眼药水是另一种常用的抗炎疗法，但它们起效较慢，并可能引起局部不良反应，如眼部刺激，这可能会加重干眼症状[14, 17]。因此，仍需要新型、有效且更安全的干眼症治疗选择。

OT202是一种首创的双靶点激酶抑制剂，可选择性抑制Syk和血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。Syk在T细胞受体信号传导中起关键作用，使其成为治疗炎症性和自身免疫性疾病的理想靶点[18]。在巨噬细胞中，Syk通过下游信号分子增强刺激信号的传递，从而放大炎症反应[19]。在一项针对干燥综合征患者的II期试验中，口服Syk抑制剂lanraplenib的响应率显著高于安慰剂[20]。值得注意的是，OT202是首个专门用于治疗眼科疾病的Syk抑制剂。VEGF在介导炎症中起着关键作用[21]。贝伐单抗是一种已知的VEGF抑制剂，已被研究其在干眼症管理中的潜在益处。先前的研究表明，贝伐单抗眼药水可显著改善干眼症患者的泪膜稳定性[22]。此外，VEGF-A通过与VEGF-R2结合并触发其磷酸化来促进Syk的磷酸化[23]。这种相互作用表明OT202的双靶点抑制具有潜在的协同效应。因此，OT202的开发代表了首次同时针对这两个受体来治疗干眼症。本研究旨在评估OT202眼药水治疗中度至重度干眼症的有效性和安全性，重点研究0.5%和1%两种浓度，以确定最佳治疗剂量。

研究设计和参与者

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验在中国10个中心招募了干眼症患者，研究时间为2023年4月至2024年1月。该研究遵循了良好的临床实践指南、适用的监管要求以及《赫尔辛基宣言》。所有参与中心的伦理委员会均已批准该研究，并在入组前获得了所有受试者的书面知情同意

分布、人口统计学和基线特征

2023年4月10日至2024年1月26日期间，共有251名受试者接受了资格评估，其中213名被纳入研究。有2名受试者（0.9%）因不符合纳入标准而被排除，因此有效样本量为211只眼睛。另外，有2名受试者在治疗期间退出研究，因此未被纳入最终分析集（FAS），最终分析集包含209只眼睛（图1）。

基线人口统计学和临床特征如下

讨论

这项II期试验评估了首创的双靶点激酶抑制剂OT202的有效性和安全性，OT202同时抑制Syk和VEGFR-2。经过8周的治疗，1% OT202组不仅在干眼症的临床体征（如TCSS所示）方面有所改善，而且在干眼症状（如OSDI评分所示）方面也有显著改善。相比之下，0.5% OT202组未见显著变化

结论

OT202是首个用于眼科的强效Syk/VEGFR-2双靶点激酶抑制剂。这项II期研究表明，1% OT202在中度至重度干眼症患者中有效，TCSS评分显著改善。此外，OT202表现出良好的耐受性和安全性。这些发现表明1% OT202作为干眼症的新治疗选择具有潜力，值得在III期试验中进一步验证

摘要

II期试验显示，与安慰剂相比，1% OT202眼药水（双靶点Syk/VEGFR-2抑制剂）在8周后显著改善了中度至重度干眼患者的角膜染色和症状，同时具有良好的安全性。

致谢

作者感谢所有参与者及其家属，以及温州医科大学眼科医院国家眼科疾病临床研究中心的高佩教授在 manuscript 修订过程中提供的宝贵建议。

资助

本研究得到了浙江省科技厅重点研发计划（项目编号2024C03206）的支持，并由Ocumension Therapeutics（上海）有限公司提供资金支持。