推进肽合成技术：利用晶体五聚体构建模块实现Tirzepatide C端序列（30–39）的液相组装

《Organic Preparations and Procedures International》：Advancing Peptide Synthesis: Liquid-Phase Assembly of Tirzepatide’s C?Terminus (30–39) via Crystalline Pentamer Building Blocks

传统固体相多肽合成（SPPS）因设备限制、高过程质量强度及环保问题难以满足大规模需求。本研究开发全液体相多肽合成（LPPS）技术，通过Fmoc-Cbz保护策略，直接在溶液中完成五聚体结晶与十肽组装，制备出高纯度tirzepatide（30–39）中间体，显著降低成本并减少污染，为肠促胰素类多肽规模化生产提供新方案。

　　

帕里迪·阿格拉瓦尔（Paridhi Agrawal）|马克·R·伯格伦德（Mark R. Berglund）|艾米丽·穆尔津斯基·瓦尔科（Emily Murzinski Valco）|景腾（Jing Teng）|凯文·D·赛伯特（Kevin D. Seibert）|迈克尔·E·科帕奇（Michael E. Kopach）

合成分子设计与开发，礼来公司（Eli Lilly and Company），印第安纳波利斯，印第安纳州46285，美国

传统的固相肽合成（SPPS）由于依赖于专用设备、较高的过程质量强度（PMI）以及使用对环境有影响的试剂，在大规模肽/蛋白质生产应用中存在局限性。为了解决这些问题，研究人员开发了一种完全基于液相的肽合成方法（LPPS），并将其应用于tirzepatide（30–39）片段的合成。该方法利用Fmoc和Cbz保护基团策略，在完全不使用固相技术的情况下生成了高纯度的晶体五聚体。随后通过溶液相组装得到所需的十肽。这种绿色、高效且实用的合成路线比SPPS更具经济性和环保性，同时能获得质量更优的中间体。此外，tirzepatide（30–39）十肽也是许多其他肠促胰岛素肽类化合物的潜在共同中间体，可以通过混合SPPS/LPPS方法进行合成。