围产期卒中后药物难治性癫痫的预测因素：海马体积减少的关键作用

《Pediatric Neurology》：Predictors of Drug-Resistant Epilepsy after Perinatal Stroke

本研究针对围产期缺血性卒中(PIS)患儿继发药物难治性癫痫(DRE)的预测因素不明这一临床难题，通过单中心回顾性分析96例PIS患儿的临床资料，发现海马体积减少(HVR)是DRE的独立预测因子(OR=6.45)。研究首次系统评估了PIS后癫痫转归与神经功能评分(PSOM)的关联，为早期识别高危患儿和指导干预提供了重要循证依据，对改善患儿预后具有显著临床意义。

　　

在新生儿中，有一种被称为围产期缺血性卒中(Perinatal Ischemic Stroke, PIS)的疾病，虽然听起来陌生，但它其实并不罕见。这指的是发生在出生前至出生后28天内的脑部血管阻塞事件，主要包括围产期动脉缺血性卒中(Perinatal Arterial Ischemic Stroke, PAIS)和围产期脑室周围静脉梗死(Perinatal Periventricular Venous Infarction, PPVI)。据统计，PAIS在足月儿中的发生率约为1/2300，其发生率是儿童期后期缺血性卒中的17倍。尽管约40%的PAIS幸存者在12-18月龄时没有明显的神经功能缺损，但许多孩子长期面临着运动、认知、行为和语言障碍的风险，以及随后发生癫痫的可能性。

癫痫是PIS后最常见的并发症之一，但其发生率的报道差异很大，从9.5%到67.2%不等。更令人担忧的是，其中一部分患儿会发展为药物难治性癫痫(Drug-Resistant Epilepsy, DRE)，即经过两种适当的抗癫痫药物(Anti-Seizure Medications, ASMs)治疗后仍无法控制发作的癫痫。这种情况不仅严重影响患儿的生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。

然而，目前医学界对PIS后发展为DRE的预测因素了解甚少。虽然已有研究提示初始表现为癫痫发作、认知障碍、脑瘫、海马体积减少(Hippocampal Volume Reduction, HVR)等因素可能与PIS后癫痫发生有关，但专门针对DRE预测因素的研究却十分缺乏。正是基于这一临床需求，由Miles Fisher、Kristen Bolte、Shilpa B. Reddy、Mark Rodeghier和Lori C. Jordan组成的研究团队开展了这项重要研究，旨在探索PIS后DRE的预测因素，相关成果发表在《Pediatric Neurology》上。

研究方法概述

本研究采用单中心回顾性观察性设计，通过国际疾病分类(ICD)-9编码以及范德比尔特大学医学中心的机构卒中数据库和癫痫手术数据库，筛选出2012-2017年间初次在该中心就诊的PIS患儿。研究纳入了96名符合标准的患儿，所有患儿均有至少6个月的随访数据。研究人员详细回顾了每位患儿的医疗记录和神经影像学资料。

DRE的定义采用国际抗癫痫联盟的标准：经过两种适当选择的ASMs治疗后仍无法实现 seizure-free（无癫痫发作）状态。研究还回顾性评估了儿科卒中结局测量(Pediatric Stroke Outcome Measure, PSOM)评分，该评分用于量化神经功能缺损的严重程度。统计分析采用多变量逻辑回归模型，探讨了性别、新生儿惊厥、总PSOM评分和海马体积减少等因素与DRE发生的关联。

研究结果

患儿基本特征和癫痫发生率

在纳入的96名PIS患儿中，57%为男性，中位年龄在末次随访时为7.9岁（四分位距3.1-11.7年）。总体而言，54名（56%）患儿发展为癫痫，其中20名（21%）符合DRE标准。在DRE患儿中，14名（70%）为 presumed perinatal stroke（推测的围产期卒中），6名（30%）为新生儿期出现症状的卒中。

神经功能结局差异

PSOM评分分析显示，不同癫痫状态的患儿神经功能存在显著差异：DRE患儿的中位PSOM评分为2.5，非DRE癫痫患儿为1.8，而无癫痫患儿为1.0。组间比较发现，DRE患儿与无癫痫患儿的神经功能结局存在统计学显著差异（p<0.001）。

DRE的预测因素

在多变量分析模型中，包括性别、新生儿惊厥和总PSOM评分等因素，海马体积减少被确定为DRE的唯一独立预测因素（比值比6.45，95%置信区间1.80-23.16，p=0.004）。这一发现表明，存在海马体积减少的PIS患儿发生DRE的风险是其他患儿的6.45倍。

治疗方式和结局

DRE患儿在新儿期后尝试的中位ASMs数量为4种。值得注意的是，20名DRE患儿中有13名（65%）接受了癫痫手术治疗，手术方式包括3例局灶性切除术、4例功能性大脑半球切除术和1例后象限离断术。术后，62%的患儿取得了良好结局（达到 seizure-free 或发作减少>90%）。

讨论与结论

本研究首次系统探讨了PIS后DRE的预测因素，发现海马体积减少是DRE的强有力预测指标。这一发现与先前Rattani等人的研究结果一致，但本研究进一步明确了HVR与DRE特异性关联，而不仅仅是与癫痫发生相关。

海马与癫痫发生之间的关联已有大量文献支持，但关于是海马异常导致癫痫，还是反复癫痫发作导致海马损伤，一直存在"鸡生蛋还是蛋生鸡"的争论。本研究通过回顾性分析为这一争论提供了重要线索，但由于研究设计的限制，无法确定因果关系。

研究还发现，DRE患儿的神经功能缺损（通过PSOM评分评估）更为严重，这提示癫痫的严重程度与整体神经发育结局可能存在相互影响。此外，手术治疗的相对高比例（65%）和良好结局（62%）表明，对于经过严格选择的PIS后DRE患儿，外科干预可能是有效的治疗选择。

本研究的局限性包括其单中心回顾性设计、相对较小的样本量，以及神经影像学评估方法的异质性。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步探索HVR与DRE之间的生物学机制。

总之，这项研究首次明确了海马体积减少是围产期卒中后药物难治性癫痫的独立预测因素，为早期识别高危患儿、指导临床监测和干预策略提供了重要依据。对于临床医生而言，对PIS患儿进行详细的神经影像学评估，特别关注海马结构，可能有助于早期识别那些有发展为DRE风险的患儿，从而实施更密切的随访和更积极的治疗策略。这一发现不仅具有重要的临床意义，也为进一步探索PIS后癫痫发生的神经生物学机制提供了方向。