综述：解锁海巴戟天来源蒽醌的抗癌潜力：结直肠癌的临床前证据与分子机制

《Pharmacological Research - Natural Products》：Unlocking the Anticancer Potential of Morinda citrifolia-Derived Anthraquinones: Preclinical Evidence and Molecular Mechanisms in Colorectal Cancer

本综述系统梳理了海巴戟天（Noni）来源蒽醌类化合物在结直肠癌（CRC）防治中的最新研究进展。文章重点分析了莫里酮和丹纳卡索等关键蒽醌通过DNA嵌入、细胞周期阻滞、凋亡诱导及调控KRAS、TP53等关键信号通路发挥抗癌作用的分子机制，并探讨了其向临床应用转化的挑战与未来方向。

　　

解锁海巴戟天来源蒽醌的抗癌潜力：结直肠癌的临床前证据与分子机制

引言

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。据2022年数据统计，其新发病例超过190万，死亡病例超过90万，预计到2040年，相关数字将显著上升。当前CRC的标准治疗方案，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，常因高昂费用、毒副作用、疗效有限及耐药性问题（尤其在KRAS突变病例中）而面临挑战。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型抗癌药物成为研究热点。植物来源的活性成分，如紫杉醇和长春花碱，已在临床成功应用，彰显了天然产物的巨大潜力。海巴戟天（Morinda citrifolia L.），俗称Noni，作为一种传统药用植物，其富含的蒽醌类化合物在临床前研究中展现出针对CRC的良好抗癌活性。

蒽醌及其构效关系

蒽醌是一类具有三环芳香结构的化合物，其核心骨架衍生自蒽。海巴戟天是蒽醌类化合物的丰富来源，其中多种成分显示出强大的抗癌潜力。构效关系分析表明，蒽醌分子上的取代基类型和位置显著影响其生物活性。本综述重点关注的五种三环蒽醌，包括morindone和damnacanthal，在抗CRC活性方面表现出色，被认为是极具开发前景的候选分子。

蒽醌在结直肠癌中的细胞毒作用机制

海巴戟天来源的蒽醌类化合物通过多种分子机制发挥其对CRC细胞的细胞毒性作用。

DNA相互作用与细胞周期调控：部分蒽醌能够嵌入DNA双螺旋结构，干扰DNA复制过程。同时，它们还能抑制DNA聚合酶等关键酶的活性。这些作用直接影响了细胞的正常增殖周期，导致细胞周期在特定检查点（如G₁期或G₂/M期）被阻滞，从而抑制肿瘤细胞的无限制分裂。

诱导细胞凋亡：凋亡是程序性细胞死亡的重要方式。蒽醌能够通过调控B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白（如促凋亡蛋白BAX的表达上调和抗凋亡蛋白BCL-2的表达下调）、激活胱天蛋白酶（Caspase）级联反应（如CASP9），最终触发癌细胞凋亡。

调控关键信号分子与通路：研究表明，这些蒽醌能有效下调结直肠癌中常见的突变基因，如KRAS和TP53的表达。此外，它们还涉及调控与细胞增殖和转化生长因子-β（TGF-β）信号通路相关的基因，如GINS2和SMAD4。通过影响细胞周期蛋白（如Cyclin D1, CCND1）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK1）的表达，蒽醌进一步强化了其抑制细胞增殖的效应。

挑战与局限

尽管前景广阔，将海巴戟天蒽醌开发为抗癌药物仍面临诸多挑战。首先，不同植物部位（如果实与根部）蒽醌含量差异显著，影响了原料供应的稳定性和标准化。其次，部分蒽醌化合物存在一定的肝毒性（如导致ALT、AST指标升高）风险，其体内吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）性质有待深入研究。此外，现有研究多局限于体外细胞实验，仅有一项研究使用了肿瘤异种移植小鼠模型，缺乏更大型的动物实验和临床试验数据来验证其安全性与有效性。

知识缺口与未来方向

当前研究存在一些空白领域亟待填补。未来研究应侧重于：

1. 1.
   深入探讨蒽醌类化合物的构效关系，以指导高效低毒衍生物的合理设计。
2. 2.
   利用RNA测序、基因表达谱分析等组学技术，系统阐明蒽醌在多维度下的作用网络。
3. 3.
   开展更全面的临床前体内研究，包括药代动力学和毒理学评价，为临床试验提供坚实依据。
4. 4.
   探索蒽醌与现有化疗药物（如5-氟尿嘧啶, 5-FU）的联合用药策略，以期增强疗效、降低耐药。

结论

综上所述，源自海巴戟天的蒽醌类化合物，特别是morindone和damnacanthal，在结直肠癌的临床前研究中展现出巨大的治疗潜力。它们通过多靶点、多通路的作用方式抑制癌细胞增殖、诱导细胞死亡。尽管在走向临床应用的道路上仍有关键问题需要解决，但现有证据强有力地支持了对此类天然产物进行更深入研究和开发的必要性。未来的工作应聚焦于克服现有局限性，推动这些有希望的化合物从实验室研究向临床治疗的成功转化。