靶向MAC1-AGE-RAGE信号轴：靛玉红通过抑制细胞黏附相关配体缓解溃疡性结肠炎的机制研究

《Phytomedicine》：Targeting the Cell Adhesion Related Ligands MAC1 with Indirubin to inhibit AGE-RAGE signaling and mitigate colitis in an mouse model

本研究针对溃疡性结肠炎（UC）中黏膜炎症失调的临床难题，首次揭示中药复方清白汤活性成分靛玉红（Indirubin）通过靶向巨噬细胞抗原识别受体1（MAC1）抑制AGE-RAGE信号通路的新机制。研究人员通过蛋白质组学、单细胞测序等技术证实靛玉红可阻断MAC1-CTCF转录激活，从而减轻巨噬细胞依赖性炎症反应，为UC治疗提供了新型靶向策略。

　　

在消化系统疾病领域，溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）作为一种慢性复发性免疫介导性疾病，其发病机制复杂且临床治疗面临巨大挑战。当前主流治疗方案包括5-氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素及生物制剂等，但存在应答率不理想、剂量限制性毒性及耐药等问题。值得注意的是，传统中药在UC辅助治疗中展现出独特价值，其中清白汤（Qingbai Decoction, QBD）及其主要活性成分靛玉红（Indirubin, IND）的疗效已得到临床验证，但其具体作用靶点与分子机制尚未明确。

发表于《Phytomedicine》的这项研究通过整合多组学分析、动物模型验证及分子互作实验，系统阐释了靛玉红通过靶向MAC1-CTC-F介导的转录调控抑制AGE-RAGE信号通路的抗炎机制。研究人员首先通过网络药理学筛选清白汤的活性成分与潜在靶点，结合蛋白质组学发现AGE-RAGE通路关键分子MAC1和RAGE在UC组织中显著上调。进而利用DSS诱导的小鼠结肠炎模型，证实靛玉红可显著改善肠道屏障功能并减轻炎症浸润。通过单细胞RNA测序技术解析肠道黏膜免疫细胞异质性，发现靛玉红的作用依赖于巨噬细胞重编程。分子对接与双荧光素酶报告基因实验进一步揭示靛玉红直接干扰CTCF转录因子对MAC1的激活作用，阻断下游炎症级联反应。

关键技术方法包括：1）基于PubChem/HERB/TCMSP数据库的网络药理学筛选；2）DSS诱导的小鼠结肠炎模型；3）蛋白质组学与单细胞RNA测序技术；4）免疫荧光染色与体外细胞模型；5）分子对接与双荧光素酶报告基因检测。

【QBD relieved intestinal inflammation through AGE-RAGE signaling pathway in ulcerative colitis】

通过数据库筛选与ADMET分析，从清白汤中鉴定出96个活性成分，其中靛玉红为核心化合物。KEGG富集分析显示AGE-RAGE信号通路是清白汤作用的关键靶标。动物实验证实靛玉红可剂量依赖性缓解结肠炎症状，降低疾病活动指数。

【Candidate compounds and targets in QBD】

整合多源数据库获得清白汤四味药材的1048个成分，经类药性筛选后保留96个活性化合物。分子对接显示靛玉红与MAC1、RAGE等靶点具有高亲和力，提示其可能直接干预AGE-RAGE通路。

【Discussion】

研究首次阐明靛玉红通过靶向MAC1-CTCF轴抑制AGE-RAGE通路的分子机制。单细胞测序数据揭示靛玉红特异性调节巨噬细胞亚群极化，逆转M1型促炎表型。临床样本验证显示MAC1/RAGE表达与UC严重程度正相关，而靛玉红处理可显著降低其表达水平。

研究结论表明，靛玉红作为清白汤的主要活性成分，通过双重机制发挥抗结肠炎作用：一方面直接抑制MAC1转录激活，另一方面阻断RAGE介导的炎症信号转导。这种多靶点干预策略不仅为中药现代化研究提供了范式，也为UC治疗开辟了新的靶向治疗方向。该研究成功连接了传统中药经验与现代分子病理学，证实了天然化合物靶向特定信号通路的治疗潜力。