分次剂量降低削弱FLASH放疗在小鼠肠道模型中的保护效应

《Radiotherapy and Oncology》：Decrease in dose per fraction impairs the FLASH sparing effect in murine intestine model

本研究针对FLASH放疗在临床相关分次方案中的保护效应尚不充分的问题，通过小鼠急性胃肠道毒性模型，比较了单次、两次及十次分次照射下FLASH与常规放疗(CONV)的效果。结果显示，单次照射FLASH的剂量修饰因子(DMF)为1.14，保护效应显著；但两次分次时DMF降至1.03，十次分次时则完全消失(DMF=1.00)。这表明FLASH的获益在较低分次剂量下受限，对其临床转化应用提出了重要考量。

　　

在癌症治疗领域，放射治疗扮演着至关重要的角色，超过半数的患者在其治疗过程中会接受放疗。尽管技术进步显著提升了肿瘤靶向的精确性，但剂量分次仍然是平衡肿瘤控制与正常组织毒副作用的基石。常规分次放疗通过将总剂量分割成多次小剂量照射，既能增加肿瘤细胞的放射敏感性，又能促进正常组织的亚致死损伤修复，从而扩大治疗窗。然而，周围正常组织的耐受剂量仍然是限制总剂量提升和肿瘤控制率的关键瓶颈。

近年来，FLASH放疗（FLASH radiotherapy, FLASH）作为一种革命性的技术脱颖而出。它采用超高的剂量率（通常≥100 Gy/s）在毫秒级别完成剂量输送，而常规放疗（CONV）则需要数分钟。令人振奋的是，临床前研究表明，FLASH能够在保持与CONV相当抗肿瘤疗效的同时，显著减轻正常组织的毒性反应。这种保护效应被称为“FLASH sparing effect”。然而，一个悬而未决的核心问题是：这种保护效应能否在临床实践中更常用的分次照射方案中得以维持？此前关于FLASH的研究大多集中在单次大剂量照射，而对于其在分次方案下的表现，尤其是在代表早期反应组织的模型中的探索，仍然非常有限。

为了回答这个关键问题，来自瑞士洛桑大学医院和洛桑大学的研究团队A. Sesink、R. Geyer、P. Devanand、T.T. B?hlen、L. Soutter、R. Moeckli、C. Bailat、F.G. Herrera和V. Grilj在《Radiotherapy and Oncology》杂志上发表了他们的最新研究成果。他们利用一个成熟的小鼠急性胃肠道毒性模型，系统地评估了FLASH在三种不同分次方案下的保护效应，旨在为FLASH-RT的临床转化提供更坚实的实验依据。

关键技术方法概述

研究人员使用FLASH Mobetron直线加速器产生9 MeV电子束，对无肿瘤的雌性C57BL/6小鼠进行全腹部照射。实验设置了三种照射方案：单次照射、连续两天两次等分照射、以及两周内十次每日等分照射。每种方案内均进行剂量递增。照射分为FLASH（剂量率>200 Gy/s）和CONV（剂量率0.5 Gy/s）两种模式。通过监测照射后小鼠的总体生存率来评估正常组织毒性，并基于正常组织并发症概率（NTCP）曲线推导出FLASH的剂量修饰因子（DMF），即产生相同毒性水平时FLASH与CONV的等效剂量比值（LD₅₀^FLASH/LD₅₀^CONV），以量化FLASH的保护效应。所有动物实验均遵循瑞士沃州动物伦理委员会的指南进行。

研究结果

FLASH单次照射可减轻急性肠道毒性

研究人员首先在单次照射方案中验证了FLASH的保护效应。随着单次剂量的增加，FLASH照射组小鼠的生存优势逐渐显现。计算得到的LD₅₀显示，FLASH的DMF为1.14 ± 0.03。这意味着要达到与CONV相同的毒性水平（50%死亡率），FLASH需要比CONV高出约14%的剂量。具体而言，在16 Gy和17 Gy剂量点，FLASH照射组小鼠的15天生存率显著高于CONV组，统计学差异极显著（p < 0.0001 和 p = 0.0072）。这一结果确认了在该急性肠道毒性模型中，单次FLASH照射具有明确的正常组织保护作用。

两次分次照射下FLASH保护效应减弱

在确认单次照射的有效性后，研究转向分次方案。在连续两天给予两次等剂量照射的方案中，尽管在部分剂量点（如10 Gy/次）观察到FLASH组生存率有高于CONV组的趋势（70% vs 40%），但这种差异并未达到统计学显著性（p = 0.1445）。通过对NTCP曲线的分析，计算得出两次分次方案的FLASH DMF值仅为1.03 ± 0.03。这表明，当总剂量被分割成两次给予时，FLASH的保护效应相比单次照射已大幅减弱。

十次分次照射下FLASH保护效应完全消失

为了模拟更接近临床常规的分次模式，研究人员进一步测试了在两周内进行十次每日照射的方案。结果显示，在5 Gy至7 Gy/次的剂量范围内，FLASH和CONV照射组小鼠的生存曲线几乎完全重叠。无论是在哪个剂量水平，FLASH都未能显示出任何生存优势。基于NTCP数据计算出的DMF值为1.00 ± 0.03，明确表明在该十次分次方案下，FLASH对急性肠道毒性的保护效应已不复存在。

研究结论与意义

本研究通过严谨的剂量递增实验，清晰地揭示了FLASH保护效应在小鼠急性肠道毒性模型中对分次方案的依赖性。核心结论是：FLASH的保护效应随着分次数量的增加和每次分剂量的降低而显著减弱甚至消失。具体表现为，单次照射时DMF为1.14，保护效应明显；两次分次时DMF降至1.03，效应大幅减弱；而十次分次时DMF为1.00，保护效应完全丧失。

这一发现具有重要的理论和临床意义。首先，它提示FLASH效应的触发或维持可能存在一个剂量阈值，低于此阈值（在本模型中可能高于6 Gy/次），保护效应则难以体现。这解释了为何在采用较低分次剂量的常规方案中，FLASH的优势可能无法发挥。其次，该研究强调，将FLASH从单次大剂量照射的临床前模型成功转化到临床常用的分次治疗方案中，面临着重大的挑战。FLASH的潜在益处可能会被分次照射本身所带来的正常组织修复益处所抵消，特别是在早期反应组织中。

该研究结果呼吁未来需要在更多样的组织模型（如晚期反应组织，其FLASH DMF值可能更高）和不同的毒性终点上，进一步探索FLASH保护效应与分次剂量、间隔时间等因素的关系。这些深入研究对于精确界定FLASH放疗的临床适用边界、优化治疗策略至关重要，最终确保这一 promising 技术能够安全、有效地应用于改善癌症患者的治疗效果和生活质量。