Sintilimab联合Anlotinib用于经预处理的局部晚期或转移性肉瘤患者：一项前瞻性、单臂、II期临床试验 开放获取

《Cancer Immunology Research》：Sintilimab plus Anlotinib in Patients with Pretreated Locally Advanced or Metastatic Sarcoma: A Prospective, Single-Arm, Phase II Clinical Trial Open Access

晚期肉瘤患者接受sintilimab联合anlotinib治疗，ORR达30.9%，DCR为76.2%，TLS阳性患者ORR显著更高（71.4% vs 25.0%, P=0.033）。研究证实该联合方案在非ASPS肉瘤中有效且耐受性良好，TLS可作为疗效预测生物标志物。

　　这项研究聚焦于晚期软组织肉瘤（STS）患者的治疗，探讨了 sintilimab（一种选择性抗 PD-1 单克隆抗体）与 anlotinib（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合治疗的疗效和安全性。软组织肉瘤是一类罕见的肿瘤，来源于间质组织，包括脂肪、肌肉、血管和神经组织等。这类肿瘤在成人中约占所有恶性肿瘤的 1%，而在儿童中则高达 15%。对于已经发生转移的软组织肉瘤患者，其预后通常较差，仅有不到 15% 的患者能存活超过 5 年。因此，探索新的治疗方案显得尤为重要。

研究纳入了 18 至 75 岁、接受过系统治疗、并且肿瘤已进展的患者。其中，一些从未接受过化疗或对化疗原发耐药的肿瘤类型，如肺泡状软组织肉瘤（ASPS）和透明细胞肉瘤（CCS）也被包括在内。这些患者接受 sintilimab（200 mg，每 3 周一次）与 anlotinib（8、10 或 12 mg，每 3 周从第 1 天到第 14 天）的联合治疗。研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）。此外，还评估了三级淋巴结构（TLS）作为预测生物标志物的潜在价值。

研究共纳入了 42 名患者，其中 40 名（95.2%）为非肺泡状软组织肉瘤（non-ASPS）患者。在中位随访时间为 15.4 个月的情况下，ORR 为 30.9%（95% CI，16.4%–45.5%），DCR 为 76.2%（95% CI，62.8%–89.6%），PFS 中位数为 5.0 个月（95% CI，2.8–10.2）。而 OS 仍未达到中位数。最常见的不良事件包括乳酸脱氢酶升高（28.57%）、低蛋白血症（21.43%）和促甲状腺激素升高（21.43%）。其中，≥3 级的不良事件包括高血压（4.76%）和低钠血症（4.76%）。研究中记录了两例严重不良事件，分别为肝炎和肠道穿孔。

值得注意的是，TLS 为阳性（TLS-positive）的患者（共 7 人）的 ORR 显著高于 TLS 阴性（TLS-negative）患者（共 28 人），分别为 71.4% 和 25.0%（P = 0.033）。这表明 TLS 可能是预测 sintilimab 加 anlotinib 治疗疗效的重要生物标志物。因此，该联合疗法在晚期软组织肉瘤患者中展现出良好的抗肿瘤活性，并且其毒性可管理，尤其在 TLS 阳性患者中效果更显著。

研究中纳入的患者来自多个亚型，其中大部分为软组织肉瘤（STS），包括去分化脂肪肉瘤（DDLS）、滑膜肉瘤（SS）、平滑肌肉瘤（LMS）、透明细胞肉瘤（CCS）、纤维肉瘤（FS）等。此外，还有少量为非软组织肉瘤（如骨肉瘤）。患者的主要部位包括腹部和腹膜后（52.4%）、四肢（23.8%）、胸腔（7.1%）以及泌尿生殖系统（4.8%）。其他部位则占少数。大多数患者（78.6%）接受的是二线治疗，而少数接受一线（9.5%）或三线（9.5%）治疗，甚至有 2.4% 的患者接受四线治疗。

在安全性方面，所有患者均出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中乳酸脱氢酶升高、促甲状腺激素升高、低蛋白血症、高尿酸血症和心电图 T 波异常是常见的不良事件。而 ≥3 级的不良事件包括高血压和低钠血症，分别发生在 4.8% 的患者中。研究中还记录了两例严重不良事件，分别是肝炎和肠道穿孔。幸运的是，没有因治疗相关的死亡事件发生。TRAEs 导致了部分患者需要调整 anlotinib 的剂量，但整体来看，不良事件的严重程度较低，且可以管理。

研究还对 TLS 作为生物标志物的潜在预测价值进行了探索性分析。在 42 名受试者中，有 7 名被排除，原因是肿瘤样本不足以进行 TLS 评估。最终，TLS 评估在 35 名患者中完成，其中 20%（7 人）的患者为 TLS 阳性，其余为 TLS 阴性。TLS 阳性患者的 ORR 显著高于 TLS 阴性患者，这一发现提示 TLS 可能成为预测联合治疗疗效的生物标志物。

在进一步的讨论中，研究强调了 TLS 在不同肉瘤亚型中的潜在预测作用。TLS 是一种在肿瘤微环境中形成的 B 细胞和 T 细胞的聚集结构，通常与免疫反应相关。在某些研究中，TLS 被发现与对免疫检查点抑制剂（ICI）和多激酶血管生成抑制剂（MAI）联合治疗的反应有关。例如，在一项涉及 47 名患者的回顾性研究中，TLS 阳性患者对 pembrolizumab 的反应率较高，这表明 TLS 可能有助于筛选出可能从联合治疗中获益的患者。

在本研究中，TLS 阳性患者的 ORR 为 71.4%，显著高于 TLS 阴性患者的 25.0%。这一结果提示，TLS 可能成为预测 sintilimab 加 anlotinib 联合治疗疗效的重要生物标志物。尽管大多数 OR 与已知对 ICI 或 anlotinib 响应良好的亚型相关，但 TLS 阳性患者中也包括了对传统治疗反应不佳的 CCS 亚型。这提示 TLS 可能有助于识别那些可能从联合治疗中获益的患者，尤其是在治疗选择有限的情况下。

然而，研究也存在一定的局限性。首先，样本量较小，可能影响对特定亚型疗效的准确评估。其次，随访时间较短，无法充分评估长期毒性。此外，研究排除了某些可能对蒽环类化疗原发耐药的肿瘤亚型，这可能引入一定的选择偏差。最后，anlotinib 目前仅在中国获得批准，因此研究结果的全球适用性受到限制。

总的来说，这项研究提供了关于 sintilimab 加 anlotinib 联合治疗在晚期软组织肉瘤患者中的初步证据，尤其是在 TLS 阳性患者中表现出较好的疗效。尽管研究还存在一些局限性，但其结果仍为未来的临床研究和治疗策略提供了重要的参考价值。未来的研究应进一步验证 TLS 作为生物标志物的预测作用，并探索该联合疗法在不同肉瘤亚型中的具体疗效。