慢性阻塞性肺疾病急性加重后及时启用布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗单吸入器三联疗法对疾病加重和心肺风险的影响：来自日本MITOS EROS研究的启示

《Respiratory Investigation》：Exacerbation and cardiopulmonary risk after prompt initiation of single-inhaler budesonide /glycopyrrolate/formoterol fumarate following COPD exacerbations: Insights from MITOS EROS (Japan) study

本研究针对日本慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者缺乏单吸入器三联疗法（SITT）及时启用证据的现状，开展了一项基于医保索赔数据的观察性队列研究。研究发现，相较于延迟（31-180天）和极延迟（181-365天）启用布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗（BGF），急性加重后30天内及时启用BGF与后续COPD急性加重风险降低显著相关（调整后率比[RR]分别为1.25和1.09），提示临床应采取积极主动的治疗策略以降低COPD发病率。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种全球性的健康负担，患者常常经历急性加重，即呼吸困难、咳嗽、痰量和脓性痰等症状突然恶化。这不仅严重影响患者的生活质量，还与心血管事件和死亡风险增加密切相关。尤其值得注意的是，近期发生过急性加重是未来再次急性加重的最重要预测因素，可能导致肺功能下降以及心肺事件和死亡率上升。因此，全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议（GOLD）和日本的管理指南均强调，对于有持续症状或频繁急性加重的患者，应初始治疗或升级至三联疗法。然而，尽管有指南推荐和多样的吸入治疗方案，当前的COPD管理策略仍被认为是被动的和次优的，对于患者和医疗保健提供者而言，适时进行适当的治疗升级仍然是一个挑战。在此背景下，研究人员旨在探究在日本COPD患者中，急性加重后及时启用单吸入器三联疗法（SITT）布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗（BGF）是否与后续急性加重风险的更大降低相关。

为回答上述问题，研究团队开展了一项观察性队列研究，回顾性分析了日本IQVIA综合医保索赔数据。研究纳入了2019年9月（BGF在日本上市）至2023年3月期间，年龄≥40岁、在经历符合条件的COPD急性加重（索引事件）后一年内启用BGF治疗的患者。根据索引急性加重后启用BGF的时间，将患者分为三组：及时启用组（≤30天）、延迟启用组（31–180天）和极延迟启用组（181–365天）。研究的主要结局是随访期间发生的中度或重度COPD急性加重，次要结局是非致死性严重心肺事件。研究采用多变量负二项回归模型评估BGF启用策略与结局事件的关联，并进行了亚组分析和敏感性分析以验证结果的稳健性。

3.1. 患者特征

研究最终纳入了3402名符合条件的COPD患者，其中及时启用组840人（24.69%），延迟启用组1143人（33.60%），极延迟启用组1419人（41.71%）。患者平均年龄较高，近半数（49.5%）年龄≥80岁，67.5%为男性。与延迟和极延迟启用者相比，及时启用BGF的患者在索引事件时经历重度急性加重的比例更高（49.6% vs 26.3% vs 21.4%），且在基线期使用长效吸入维持治疗的比例较低（71.6% vs 85.6% vs 90.9%），但使用氧疗或机械通气的比例更高，提示其可能具有更严重的潜在COPD病情。各组间的基线合并症负担（平均Elixhauser合并症指数[ECI]评分）相似。

3.2. COPD急性加重

随访期间，共有2641名（77.6%）患者经历了14405次急性加重事件。未经调整的COPD急性加重事件率（每 person-year [PPY]）随着启用延迟而增加：及时启用组为1.66（95% CI: 1.58–1.74），延迟启用组为2.36（95% CI: 2.30–2.43），极延迟启用组为2.60（95% CI: 2.54–2.66）。多变量调整后，与及时启用相比，延迟启用BGF与COPD急性加重风险增加25%相关（调整后RR: 1.25; 95% CI: 1.13–1.38）。极延迟启用组的风险也有增加趋势，但未达到统计学意义（调整后RR: 1.09; 95% CI: 0.99–1.20）。此外，Kaplan-Meier曲线显示，及时启用者的急性加重无事件生存率显著优于延迟和极延迟启用者。

3.3. 严重心肺事件

随访期间，1584名（46.5%）患者经历了3545次严重心肺事件。各组间的未经调整严重心肺事件率相似（及时启用组: 0.59 PPY，延迟启用组: 0.59 PPY，极延迟启用组: 0.57 PPY）。多变量分析未发现BGF启用策略与严重心肺事件风险之间存在统计学显著关联。

3.4. 亚组和敏感性分析

按索引急性加重类型（中度或重度）和是否合并哮喘进行亚组分析，结果与主要分析一致。设定不同最低连续随访时间（90天、180天、365天）的敏感性分析也证实了主要结果的稳健性。

本研究首次在日本人群中评估了BGF启用时机与临床结局的关联。结果表明，在COPD急性加重后及时启用BGF单吸入器三联疗法，与后续急性加重风险的降低显著相关。这一发现与在其他国家进行的研究结果一致，强化了急性加重后积极主动、及时进行治疗的重要性。尽管本研究未发现启用延迟与严重心肺事件风险之间的明确关联，这可能与研究人群年龄较大、合并症负担重以及竞争风险（如死亡）等因素有关，但研究结果仍为日本COPD患者的优化管理提供了重要的真实世界证据。该研究结果支持临床指南的建议，即对于有急性加重史的COPD患者，应采取积极主动的治疗策略，及时启用三联疗法，以期减少疾病加重，降低COPD相关的致残率。未来的研究可进一步探索在特定亚组患者（如不同年龄、合并症谱）中治疗时机的影响，以及及时治疗对长期预后和医疗资源利用的影响。