多种化合物组对A549肺癌细胞及具有临床相关性的细菌的细胞毒性和抗菌活性评估

《Results in Chemistry》：Evaluation of cytotoxic and antibacterial activities of multiple compound groups against A549 lung cancer cells and clinically relevant Bacteria

本研究合成了1,2,4-噁二唑系列衍生物，发现化合物5a、5h、5l和5m对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的MIC值均为250 μg/mL，且具有 bactericidal 效果（MBC=1 mg/mL）。5e化合物对A549肺癌细胞呈现剂量依赖性抑制（IC50=34.45 μM），分子对接显示其与靶点蛋白3OW4的LYS179和ALA230形成关键氢键。该研究验证了1,2,4-噁二唑作为双功能抗菌抗肿瘤候选化合物的潜力。

　　本研究聚焦于1,2,4-氧二唑类化合物的合成与生物学活性评估，重点探讨其在抗菌和抗癌领域的双重功能潜力。随着全球范围内多重耐药细菌感染和癌症治疗难题的持续存在，开发具有广谱抗菌活性和独特抗癌机制的新型治疗药物显得尤为重要。1,2,4-氧二唑作为一种结构多样且具有高度生物活性的杂环化合物，其在药物研发中的重要性日益凸显。本文通过系统合成与筛选，探讨了该类化合物在抗菌和抗癌方面的表现，并结合分子对接技术对其作用机制进行了深入分析。

抗菌活性方面，研究人员对26种合成的1,2,4-氧二唑衍生物进行了测试，发现其中部分化合物在对抗特定细菌如肠球菌（*Enterococcus faecalis*）和铜绿假单胞菌（*Pseudomonas aeruginosa*）时表现出显著效果。具体而言，化合物5a、5h、5l和5m对肠球菌的最小抑菌浓度（MIC）达到了250 μg/mL，这表明这些化合物可能通过增强细胞膜渗透性或提升对细菌靶点的亲和力而发挥抗菌作用。此外，所有具有活性的化合物均表现出杀菌效果（最低杀菌浓度MBC为1 mg/mL），说明其不仅能抑制细菌生长，还能有效杀灭细菌。相比之下，部分化合物如5q和5w则未表现出抗菌活性，这可能与其结构中的电子效应或空间位阻有关，从而影响了它们与细菌靶点的结合能力。

在抗癌活性方面，研究人员选择了三种化合物5e、5c和5s进行测试，以评估其对A549人肺癌细胞的毒性作用。实验采用MTT法，结果显示5e表现出最强的细胞毒性，其半数抑制浓度（IC??）为34.45 μM，表明其在抑制癌细胞生长方面具有较高的潜力。5c和5s的IC??分别为37.89 μM和42.79 μM，显示出一定的剂量依赖性毒性效应。这些数据不仅证明了该类化合物在抗癌方面的应用前景，也为进一步优化其结构以提升抗癌效果提供了依据。

为了深入理解这些化合物的结构与活性之间的关系，研究人员对化合物的电子效应和空间效应进行了分析。结果显示，带有电子吸电子基团（如氯、硝基和三氟甲基）的化合物在抗菌活性方面表现更为优异，这可能与它们对细菌细胞膜的渗透能力以及对关键酶的结合能力增强有关。相反，带有电子供体基团（如甲基、甲氧基和氨基）的化合物则表现出较低的活性，这可能是由于其极性降低，影响了与靶点的相互作用。此外，部分化合物由于空间位阻较大，其抗菌效果受限，这提示在设计和优化该类化合物时，需要综合考虑电子效应与空间效应的平衡。

合成方法方面，研究团队采用了一种高效的Suzuki-Miyaura偶联反应，以RuPhos Pd G4催化剂为核心，结合不同的硼酸衍生物和碱性条件，成功合成了目标化合物。这一合成策略不仅提高了反应的产率，还确保了化合物的纯度和结构稳定性。例如，在合成3-（3-溴苯基）-5-甲基-1,2,4-氧二唑（3）的过程中，通过优化反应条件，最终获得了较高的产率（92%）。随后，通过进一步的偶联反应，研究人员合成了多种具有不同取代基的1,2,4-氧二唑衍生物，并对其进行了系统的生物活性评估。

为了进一步验证这些化合物的抗癌活性，研究团队利用分子对接技术，模拟了其与EGFR酪氨酸激酶结构的相互作用。结果显示，化合物5e在对接过程中表现出最佳的结合评分（?7.409），并且与关键的赖氨酸（LYS179）和丙氨酸（ALA230）残基形成了稳定的氢键作用。这种强效的结合能力可能与其对EGFR激酶活性的抑制作用有关，从而影响癌细胞的增殖和存活。相比之下，化合物5c和5s的结合评分稍低，但仍显示出与目标蛋白的显著相互作用，说明它们在抗癌机制上也具有一定的潜力。

研究还比较了所合成的1,2,4-氧二唑衍生物与其他文献中报道的类似化合物的活性表现。结果显示，这些化合物在抗菌活性方面具有竞争力，特别是在对抗多重耐药细菌方面表现突出。此外，其抗癌活性也优于其他已知的氧二唑衍生物，显示出该类化合物在药物开发中的重要价值。这些发现不仅为抗菌和抗癌药物的设计提供了新的思路，也为未来的研究方向奠定了基础。

综上所述，本研究通过系统的合成与活性评估，揭示了1,2,4-氧二唑衍生物在抗菌和抗癌领域的双重潜力。这些化合物在抗菌方面表现出对肠球菌和铜绿假单胞菌的显著抑制作用，而在抗癌方面则对A549肺癌细胞显示出较强的细胞毒性。结合分子对接研究，进一步明确了其与EGFR激酶的相互作用机制，为后续的结构优化和药物开发提供了理论支持。未来的工作将集中在对结构-活性关系的深入分析、作用机制的明确探究以及体内实验的开展，以推动这些化合物在实际医疗应用中的进展。